• Nicole

Dolore cronico, affaticamento e deterioramento cognitivo legati a disautonomia e NPF

Sindromi complesse di dolore cronico, affaticamento e deterioramento cognitivo

legata alla disautonomia autoimmune e alla neuropatia delle piccole fibre


1. Introduzione

È stato ripetutamente notato nella storia della medicina che diverse malattie che inizialmente sono considerate entità nosologiche separate, con il tempo sono apparse come forme o componenti di un'unica malattia.

Un gruppo di disturbi complessi associati a fatica e disfunzioni autonomiche sono in discussione, compresa la sindrome da stanchezza cronica (CFS), la sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), La sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS) e la sindrome da incompatibilità delle protesi al silicone (SII).


Vi è una mancanza di consenso sull'eziologia e sulla patogenesi di ognuna di loro.

Tuttavia, questi disturbi condividono caratteristiche comuni, che suggeriscono che le alterazioni sottostanti del sistema immunitario si verificano in loro patogenesi.

La costellazione dei sintomi tipici può essere molto simile tra questi disturbi. In questo lavoro analizziamo le prove di processi autoimmuni in ciascuna delle condizioni sopra menzionate, descrivere un cluster di sintomi comune e proporre possibili meccanismi

(vale a dire la neuropatia delle piccole fibre (SFN) e gli autoanticorpi anti-recettori accoppiati alla proteina G (anti-GPCR) (AAb)), alla base di questi sintomi apparentemente

non correlati.

Forniamo la prova che questi meccanismi potrebbero contribuire allo sviluppo di sintomi simili in malattia autoimmune classica – sindrome di Sjogren (SjS), che sembra

condividere alcuni meccanismi di patogenesi con le complesse condizioni mediche descritte.

Dato il potenziale contributo autoimmune alla patogenesi di CFS, POTS, CRPS e SIIS, affrontiamo anche l'efficacia della terapia mirata all'autoimmunità nella loro gestione.


2. Neuropatia delle piccole fibre e recettori accoppiati a autoanticorpi proteine ​​anti-G

La SFN (NPF in italiano) è un sottotipo di neuropatia caratterizzato dal coinvolgimento selettivo di fibre sensoriali non mielinizzate o sottilmente mielinizzate [1].

La sua patogenesi comprende una vasta gamma di malattie immuno-mediate, metaboliche, malattie tossiche, ereditarie e genetiche [2]. Tuttavia,la SFN

nei bambini sani e i giovani adulti spesso appare di tipo infiammatorio, coinvolgendo le cellule B autoreattive [3].

Per quanto riguarda l'autoimmunità, SFN è stata segnalata in associazione con la sindrome di Sjogren, la malattia celiaca, il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide, il diabete mellito tipo 1, malattia infiammatoria intestinale, sarcoidosi e sindrome paraneoplastica [1,2,4].

Alcuni dati suppongono anche l'associazione con tiroidite di Hashimoto [5,6].

I sintomi clinici della SFN o si manifestano come disturbi sensoriali isolati, disturbi autonomici isolati,e condizioni miste [7].

La terapia con immunoglobuline endovenose viene utilizzata sempre più con significativa efficacia nel trattamento di pazienti con SFN apparentemente autoimmune in due ampie retrospettive serie con tassi di risposta simili (77% e 83% dei pazienti) [8,9].

Poiché il 25-90% dei casi di NPF rimane idiopatico [10], la natura di questo

condizione richiede ulteriori studi.

Negli ultimi 20 anni sono stati segnalati AAb contro GPCR con frequenza crescente in varie condizioni mediche da neurologiche e malattie cardiovascolari al rigetto del trapianto vascolare [11]. La caratteristica fondamentale di questi AAb è la loro capacità di legare le cellule recettori e attivare (autoanticorpi agonisti) o inibire (autoanticorpi antagonisti) vie di segnalazione intracellulare che sono normalmente innescate da ligandi endogeni [12].

Ci sono prove che questi anticorpi appartengono a una rete funzionale di AAb naturali, che sono presenti nei sieri di individui sani a basso titolo, ma disregolato e probabilmente causa di varie malattie comprese quelle autoimmuni [12,13]


3. Sindrome da stanchezza cronica

CFS, nota anche come encefalomielite mialgica/cronica la sindrome da fatica (ME/CFS), è una malattia complessa che si presenta con pronunciata stanchezza invalidante, mentale e fisica post-sforzo ,malessere, disturbo del sonno e problemi cognitivi [14]. I criteri diagnostici enfatizzano ulteriormente i sintomi di disregolazione del sistema immunitario, e metabolismo disturbato [15].

Alcune prove per i disturbi del sistema immunitario, e in particolare per i meccanismi autoimmuni nella CFS, sono riassunte in

Tabella 2. Esiste anche un modello animale di CFS . indotta immunologicamente

(iniezione sistemica di poli-I:C, RNA sintetico a doppio filamento che imita il virus, che è un agonista del recettore 3 toll-like) [16,17]. È interessante notare che l'attivazione del recettore toll-like 3 . indotto da poli(I:C) via di segnalazione provoca anche l'aggravamento della nefrite lupica e sviluppo del diabete autoimmune nei topi [18].


3.1. SFN e AAb anti-GPCR nella CFS

Neuropatia delle piccole fibre definita e probabile, definita come una densità di fibre nervose epidermiche al di sotto del 5° centile e tra il 5°

e 15° centile, è stata rilevata corrispondentemente nel 30% e nel 13% di

pazienti con CFS e basse pressioni di archiviazione biventricolare del cuore

durante l'esercizio [19].

Questi risultati potrebbero essere alla base della fisiopatologia della comparsa della disautonomia nella CFS.

AAb contro GPCR sono di particolare interesse nella CFS. AAb . più alto

si riscontrano livelli contro M1, M3 e M4 muscarinico AChR e β2 AdR nei pazienti CFS rispetto ai controlli [20,21]. L'anti-M1 AChR AAb sono associati a debolezza muscolare [21]. Elevato anti-β2 AdR AAb correlano con l'attivazione immunitaria inclusa la presenza di cellule T HLA-DR+ CD8+ attivate, elevati anticorpi antinucleo, anti tireoperossidasi AAb e livelli di IgG1-3 [20]. Questa correlazione può essere attribuita al fatto che β AdR sono espressi dai linfociti e regolano l'attivazione, la differenziazione, la produzione di citochine e anticorpi

[22]. Loebel et al. [20] hanno osservato un calo significativo dell'anti-β2 AdR e anti-M4 AChR AAb dopo il trattamento con rituximab in pazienti responsivi clinici. Scheibenbogen et al. hanno dimostrato in uno studio pilota che l'immunoadsorbimento può rimuovere efficacemente l'anti-ß2 AdR e l'anti-M3/M4

AChR AAb in ME/CFS e può provocare un rapido moderato a marcato miglioramento dei sintomi [23]. Poiché β2 AdR sono i principali recettori adrenergiciche causano vasodilatazione nell'uomo e anti-β2 AdR AAb hanno dimostrato di essere elevati anche nei POTS, si potrebbe presumere che influenzino regolazione vascolare nella CFS.


3.2. Trattamento mirato all'autoimmunità nella CFS

L'effetto positivo dell'immunoadsorbimento è descritto sopra. significativi miglioramenti clinici dei sintomi della ME/CFS sono stati osservati in due pazienti con ME/CFS di vecchia data che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante inclusa ciclofosfamide per il cancro al seno, anche in un Paziente ME/CFS che ha ricevuto chemioterapia inclusa ciclofosfamide per il linfoma di Hodgkin [24].

Tre pazienti pilota ME/CFS senza comorbidità oncologiche sono stati successivamente trattati con sei infusioni endovenose di ciclofosfamide a distanza di 4 settimane, in due di queste con una risposta clinica significativa e uno studio di fase 2 in aperto con ciclofosfamide in 40 pazienti ME/CFS sono in corso [24].

I dati sull'efficacia dell'immunoglobulina endovenosa (IVIG) e del rituximab rimangono controversi [25,26].

Tuttavia, potrebbe riflettere l'eterogeneità dei pazienti negli studi con risultati negativi per quanto riguarda la presenza di AAb [27].


4. Sindrome da tachicardia posturale ortostatica

La POTS è una forma eterogenea di disfunzione autonomica caratterizzata da un incremento anomalo della frequenza cardiaca (> 30 bpm entro 10 min o oltre 120 bpm) dopo aver assunto la postura eretta [28,29]. Questo incremento è accompagnato dai sintomi di intolleranza ortostatica (vertigini, visione offuscata, difficoltà cognitive,

debolezza generalizzata) e dominanza autonomica simpatica (palpitazioni, dolore toracico, tremori), che sono alleviati dalla posizione sdraiata [29]. La pressione sanguigna rimane normale rispetto a quella dell' ipotensione ortostatica. Tuttavia, alcuni sintomi non sono apparentemente secondari a intolleranza ortostatica.

Il ruolo dell'autoimmunità nella fisiologia della POTS è supportato da diversi aspetti, riassunti in Tabella 2. È interessante notare che diversi studi hanno riportato comorbilità e alto prevalenza di SFN [30], CFS [31], POTS [32] e tiroidite autoimmune [33] nella sindrome da ipermobilità articolare e altre condizioni associate alla displasia ereditaria del tessuto connettivo.


4.1. SFN e anti-GPCR AAb in POTS

SFN è stata rilevata nel 20%, 38%, 45% e 50% dei pazienti con POTS in quattro diversi studi [34-37]. Bassa densità delle fibre nervose intraepidermiche correlata a ridotta innervazione simpatica postgangliare miocardica rilevata dalla scintigrafia con 123I-metaiodo benzilguanidina [37]. La possibile spiegazione dell'aumento anomalo della frequenza cardiaca sullo sfondo della denervazione simpatica è una

fenomeno di ipersensibilità da denervazione [37].

AAb contro GPCR sono stati riportati nella maggior parte dei pazienti con

POTS in piccole coorti: anti-β1AdR AAb (in 14/14 e in 11/17 pazienti) [38,39], anti-β2AdR AAb (in 7/14 e in 12/17 pazienti POTS) [38,39], anti-angiotensina II recettore AAb di tipo I (in 12/17 pazienti) [40], anti-M1 e M2 AChR AAb (in 14/16 e 11/16 pazienti) [41] e anti-α1AdR AAb (14/14 e 8/17 pazienti ) [38,39].

In un recente studio su 55 soggetti POTS, l'89% e il 51% dei pazienti sono stati trovati valori elevati di AAb contro α1AdR e M4 AChR in modo specifico. Gli effetti funzionali di anti-GPCR AAb in POTS erano verificati in diversi biotest: anti-β1AdR, anti-β2AdR e anti-M3

Gli AChR AAb dimostrano attività agonistica e gli anti-α1AdR AAb agiscono come

antagonisti parziali [38,39]. Pertanto, aumento eccessivo della frequenza cardiaca

in risposta all'eccessiva vasodilatazione può essere almeno parzialmente indotta da AAb in POTS. Per quanto riguarda il modello animale rilevante, Li et al. [42] conigli co-immunizzati con peptidi dell'α1-AdR e β1-AdR to esaminare il ruolo degli AAb adrenergici in vivo nel tilt table test. Il i principali risultati di questo recente studio sono che l'AAb adrenergico induce a Fenotipo simile a POTS nei conigli, inclusa tachicardia ortostatica esacerbata e disfunzione del recettore adrenergico che è stata soppressa da

eliminare selettivamente gli AAb in vivo.


4.2. Trattamento mirato all'autoimmunità in POTS

Non ci sono stati studi prospettici di plasmaferesi in POTS per Data. Il tasso di risposta alle IVIG nei pazienti con POTS e sieropositività per uno o più AAb che sono stati associati a disfunzione autonomica era dell'88,4% (23/26) in uno studio [9]. Antifosfolipidi AAb

e nuovi AAb di Sjögren erano spesso presenti in questi pazienti e correlati con un alto tasso di risposta alla somministrazione di IVIG. Una clinica è in corso la sperimentazione di IVIG in POTS [43]. Plasmaferesi, IVIG e immunoglobuline sottocutanee si sono dimostrate efficaci in diversi casi di POTS per lo più in casi associati ad altri disturbi immunologici [44-49].


5. Sindrome del dolore regionale complesso

La CRPS è una condizione dolorosa enigmatica che si sviluppa tipicamente dopo lesione o intervento chirurgico a un arto [50,51]. CRPS è diviso in tipo I e tipo II, a seconda della presenza di lesione nervosa definibile, che è assente nel tipo I. La CRPS è stata riconosciuta per lungo tempo come una condizione dolorosa con anomalie sensoriali, motorie e autonomiche regionali nell'arto della persona colpita [52]. Tuttavia, dati più recenti forniscono prove dei sintomi sistemici della CRPS. Pertanto, un aumento della frequenza cardiaca con diminuzione variabilità della frequenza cardiaca nel resto e una riduzione della gittata cardiaca con un aumento della resistenza periferica totale durante il tilt test è stato mostrato in CRPS, suggerendo uno squilibrio autonomico generale [53]. Questi risultati assomigliano al pattern emodinamico degli individui anziani con la riduzione della capacità dinamica di regolazione autonomica cardiaca [54].

Altre manifestazioni regionali e sistemiche sono presentate nella Tabella 1.

L'evidenza dell'autoimmunità nella CRPS proviene da diversi aspetti, delineato nella Tabella 2. I modelli animali hanno anche fornito prove dei meccanismi autoimmuni della patogenesi della CRPS. Trasferimento passivo di IgG dai pazienti CRPS ai topi con trauma agli arti normalmente precedente lo sviluppo di CRPS, aumento dell'iperalgesia meccanica, edema e livello P della sottostazione dell'area della ferita [55].

Manifestazione di allodinia, lo sbilanciamento posturale e i cambiamenti vascolari nel modello di frattura tibiale/immobilizzazione del gesso di CRPS sono tutti attenuati quando il modello prodotto nei topi muMT che non producono cellule B mature [56]. Il

trasferimento passivo di anticorpi IgM ma non IgG purificati da CRPS modello in topi wild-type ha ricostituito la sensibilizzazione nocicettiva in CRPS modello nei topi muMT [57] IgM AAb correlati a CRPS potrebbe portare al dolore attraverso un'interazione diretta con i loro obiettivi, o tramite l'attivazione di complemento dalla deposizione di anticorpi [50].


5.1. SFN e AAb anti-GPCR nella CRPS

CRPS è stato proposto di essere in parte SFN a causa della somiglianza clinica tra le due condizioni mediche sia nell'uomo che nell'imodelli animali [58]. Diversi studi patologici hanno riscontrato una diminuzione nelle fibre nervose epidermiche e nelle ghiandole sudoripare e nell'innervazione vascolare nelle biopsie cutanee di pazienti con CRPS.

Alterazioni dell'innervazione cutanea sono state osservate in circa 20% dei pazienti CRPS-I con procedura di valutazione della biopsia cutanea standard in uno studio più recente, che ha confermato i risultati precedenti [60].

Anti-α1 AdR AAb, anti-β2 AdR AAb e anti-M2 AChR AAb, che hanno dimostrato attività agonista del recettore nei test funzionali, sono stati segnalati come positivi nella maggior parte dei pazienti con CRPS ma non in quelli sani [61,62]. Gli α1 AdR sono espressi dalle cellule della pelle, dai nervi e dalle cellule immunitarie e la loro attivazione può causare direttamente dolore alla CRPS e sintomi di disautonomia [62]. Sia β2 AdR che M2 AChR sono stati segnalati per prendere parte alla modulazione del dolore e dell'infiammazione [61].

In particolare, l'iniezione intradermica di adrenalina produce un'iperalgesia meccanica dose-dipendente, che viene attenuata significativamente mediante pretrattamento intradermico con propranololo, un antagonista -AdR [63]. È stato dimostrato che M2 AChR sulle terminazioni nervose periferiche è responsabile della desensibilizzazione dei nocicettori [64]. C'è una sfida questione del matching tra gli AAb presentati nei sieri di

pazienti e i sintomi che sono per lo più regionali. La sovraregolamentazione di M2 AChR inibitorio nei neuroni del ganglio della radice dorsale dopo l'arto trauma omolaterale alla lesione del nervo potrebbe essere responsabile della "localizzazione dei sintomi" attraverso l'interferenza del legame di AAb nel equilibrio fisiologico di acetilcolina e M2 AChR [65,66]. Il possibile meccanismo alla base della produzione di AChR AAb anti-M2 nella CRPS è stato recentemente rivelato. È stato dimostrato che il trauma del nervo degli arti rilascia a potente frammento proalgesico, immunodominante della proteina basica della mielina (MBP), e le analisi del database di sequenze rivelano un'omologia strutturale di questo frammento MBP proalgesico con M2 AChR [66]. Tuttavia,

altri AAb potrebbero anche essere responsabili di cambiamenti trofici regionalizzati

e allodinia nella CRPS. Nel modello animale è stato rilevato un aumento della deposizione di IgM nella pelle della zampa posteriore colpita, suggerendo la presenza

di auto-antigeni nel tessuto cutaneo [56], che è supportato dal caso

segnalazioni di antigene di Langerhans che presenta proliferazione cellulare nella pelle affetta da CRPS [67]. Ulteriore cheratina 16 (KRT16) è stata identificata per essere elevata in abbondanza nella pelle di topo che ha subito una frattura dell'arto

e sembrava essere reattivo anche con IgM nei sieri di topi fratturati

come sieri di pazienti con CRPS [68]. Ciò suggerisce che, nonostante l'ubiquità della distribuzione della cheratina 16, potrebbe essere un marker per l'autoimmunità regionale [68]. Oltre all'AAb, potrebbero esserci anche meccanismi cellulo-mediati

contribuiscono alla patogenesi della CRPS. Nel corso della generazione walleriana, la ripetuta esposizione degli epitopi criptici MBP (in particolare frammento proalgesico MBP), che normalmente sono al riparo dall'immunosorveglianza, può indurre i cloni di cellule T specifici per MBP e una reazione immunitaria autosufficiente, che insieme possono contribuire alla transizione del dolore acuto in uno stato di dolore neuropatico cronico [69].


5.2. Trattamento mirato all'autoimmunità nella CRPS

Non esistono trattamenti efficaci in modo convincente per la CRPS. Dati su IVIG la terapia rimane controversa [50]. La terapia di scambio del plasma è stata dimostrato efficace nel ridurre il dolore nei pazienti con CRPS, ma studi più ampi sono necessari per confermare questi risultati [70]. Il trattamento con corticosteroidi è stato dimostrato di causare una diminuzione del TNFa proinfiammatorio e un aumento delle concentrazioni di IL1-RA antinfiammatorio nella pelle dei pazienti, che erano parallelamente alla riduzione del dolore [71]. Nei topi modello CRPS trattati con rituximab, la manifestazione di allodinia, perdita di peso posturale e, i cambiamenti vascolari sono stati tutti attenuati [56]. Il ruolo delle citochine èmsupportato dall'efficacia della terapia biologica: somministrazione di a

L'anticorpo TNF-α (infliximab) può produrre notevoli riduzioni della CRPS sintomi in alcuni pazienti [72]. Tuttavia, quando l'intero gruppo di pazienti con CRPS è stato valutato, indipendentemente dal singolo paziente risposte, riduzione dei segni clinici di infiammazione regionale (basato sul punteggio totale del livello di disabilità: ISS) non è stato dimostrato in gruppo trattato con infliximab, sebbene la qualità della vita sia significativamente migliorata rispetto al gruppo placebo [73]. Blocco del recettore di IL-1 di tipo 1 conl'antagonista del recettore dell'IL-1 anakinra è stato segnalato per essere efficace sia per la prevenzione e per il trattamento della CRPS nel modello animale della

trasferimento passivo di questa sindrome [74].


6. Sindrome da incompatibilità delle protesi al silicone

Dall'introduzione sul mercato delle protesi mammarie al silicone nel 1962, sono stati oggetto di dibattito internazionale [75].

Almeno 49 studi sono stati identificati nei database PubMed e Medline, che trattano

con una sindrome clinica derivante dall'inserimento di protesi al silicone [76].

Le manifestazioni tipiche hanno notevoli somiglianze con quelle delle condizioni mediche sopra descritte (Tabella 1). Questa condizione ha ricevuto negli ultimi 50 anni diversi nomi: malattia da adiuvante, siliconosi, SIIS ed è stato anche descritto nel contesto di sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA)

[77,78]. Molti pazienti con SIIS soddisfano anche i criteri per CFS/ME, fibromialgia, sarcoidosi e/o malattia indifferenziata del tessuto connettivo [77]. Le indicazioni di autoimmunità nella SIIS sono riassunte nella Tabella 2. Inoltre, è stato mostrato in modelli animali che l'impianto di silicone induce un effetto adiuvante e aumenta la suscettibilità e/o esacerba le malattie autoimmuni [77].


6.1. SFN e anti-GPCR AAb in SIIS

Nessuna evidenza diretta di tossicità del gel di silicone sui nervi periferici è stata

osservata quando il gel è stato iniettato direttamente dentro o intorno al nervo sciatico

dei ratti, anche se una risposta infiammatoria seguita da fibrosi è stata presente [79]. Nessun articolo, a nostra conoscenza, è stato pubblicato specificatamente su SFN in SIIS. In uno studio gli autori hanno diagnosticato una sindrome da poli neuropatia in 83 dei 100 pazienti con SIIS in base a anamnesi ed esame obiettivo [80]. EMG e conduzione nervosa

studi sono stati condotti in 93 pazienti con 44 normali e 49 anormali

risultati. Dato che i risultati EMG sono normali in SFN [3], si potrebbe suggerire che la SFN ha contribuito ai disturbi sensoriali e autonomici in SIIS.

Lo studio degli AAb contro i recettori GPCR nella SIIS è in corso. Nella coorte di 11 pazienti 9 femmine erano positive per ≥1 AAb contro GPCRe i risultati per le restanti 2 femmine erano tra positivi e valori negativi (“a rischio”)

In particolare sono stati rilevati i seguenti AAb: anti-α1 AdR AAb (9/11 positivi), anti-α2

AdR AAb (6/11 positivi), anti-β2 AdR AAb (4/11 a rischio), anti-M2

positivo), anti-EtAR AAb (1/11 positivo, 3/11 a rischio), anti-angiotensina rischio), anti-M4 AChR AAb (5/11 positivi), anti-M5 AChR AAb (2/11positivo), anti-EtAR AAb (1/11 positivo, 3/11 a rischio), anti-angiotensina II recettore di tipo 1 (2/11 positivi, 2/11 a rischio).


6.2. Trattamento mirato all'autoimmunità nella SIIS

Il miglioramento indotto dalla rimozione dell'agente incitante è uno dei

i principali criteri diagnostici per la sindrome ASIA [78]. L'espiantodel seno in silicone ha dimostrato di migliorare i disturbi legati al siliconenel 60-80% dei pazienti, secondo il recente articolo di revisione [77].Nei pazienti che avevano sviluppato malattie autoimmuni ben definite,tuttavia, il miglioramento è stato osservato solo raramente senza

terapia immunosoppressiva aggiuntiva [81]. In alcuni casi di SIIS i pazienti rispondono alla gestione medica con vari agenti tra cui idrossiclorochina, steroidi, metotrexato e plasmaferesi senza necessità di espianto [76].


7. La sindrome di Sjogren come modello

SjS, disturbo infiammatorio sistemico cronico, è tra le più comuni malattie reumatiche e possono presentarsi come condizione primaria o come in associazione con altri disturbi autoimmuni, come artrite, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica e

cirrosi biliare primitiva. SjS può avere diverse manifestazioni che possono influenzare

praticamente qualsiasi sistema di organi e derivano da molteplici meccanismi no

limitato alla disfunzione delle ghiandole esocrine e all'infiltrazione linfocitaria di

altri organi, ma anche iperattivazione e disregolazione del sistema immunitario adattativo e innato [82,83]. Questo è uno dei motivi che rende SjS un modello ideale per studiare le malattie autoimmuni

[84]. Per quanto riguarda le diverse condizioni mediche con i sintomi sovrapposti, di cui si è discusso sopra, la fatica è il sintomo sistemico più comune di SjS (70-80% dei pazienti) [83]. Manifestazioni neurologiche (incluse quelle autonomiche, sensoriali, affettive e

i sintomi cognitivi, elencati nella Tabella 1) si verificano anche nel ~70% dei pazienti

con SjS del tutto [83]. Questo spettro dimostra la possibilità di

coinvolgimento del sistema nervoso periferico e centrale. Comune sono stati osservati anche aspetti clinici e di laboratorio tra SjS e sindrome ASIA [85]. L'insorgenza di SjS è spesso legata a malattie infettive sono stati descritti l'esposizione ad agenti (principalmente virus) ei casi di SjS eventualmente associati ad adiuvanti (incluso il silicone) [85]. Infezione virale, in particolare con il virus di Epstein-Barr (EBV), prendi a

posto di rilievo tra i fattori ambientali, che innescano lo sviluppo di SjS primarie causando un danno dell'epitelio e stimolazione del sistema immunitario innato e adattativo [86]. EBV virale carico e gli anticorpi diretti contro l'EBV possono essere trovati nella saliva e sangue di pazienti SjS in quantità maggiori di quelle riscontrate in individui normali [87]. Inoltre, i pazienti SjS sono noti per avere un aumento del rischio di sviluppo di linfomi associati a EBV [87].

La rottura della regolazione immunitaria dell'ospite, immortalizzazione delle cellule B

e la stimolazione della proliferazione delle cellule B sono tra i meccanismi

che sono stati riconosciuti sia nei tumori maligni primari SjS che in quelli causati da EBV [86]. SjS primario - considerando le stesse cellule bersaglio (cellule B), mimetismo molecolare tra i principali SjS AAb primari (Ro-60) e proteina virale (EBNA-1) e tropismo alle stesse strutture ghiandolari – sembra essere particolarmente associato, tra le altre, all'infezione da EBV malattie autoimmuni, per molte delle quali il legame tra la malattia

e il virus EBV sono stati dimostrati [88] SjS è stato anche associato ad un altro virus linfotropico con effetto immunostimolante, vale a dire il virus T linfotropico umano di tipo I (HTLV-1), in diversi studi

[89]. L'HTLV-1 infetta prevalentemente non solo le cellule T ma anche le cellule B

e la linea cellulare mieloide che induce l'attivazione e la proliferazione cellulare [90].

La via NF-κB svolge un ruolo critico nella regolazione della sopravvivenza, dell'attivazione

e differenziazione delle cellule immunitarie innate e delle cellule T infiammatorie

[91]. HTLV-1 codifica per la proteina transattivatrice pleiotropica Tax-1 e

La deregolamentazione della via NF-κB mediata da tax-1 gioca un ruolo importante nel

Trasformazione cellulare HTLV-1 [92]. Verde et al. [93] dimostrato in

1989 che i topi transgenici HTLV-I hanno mostrato scialoadenite simile a SjS. Il

documentazione di un'infiltrazione linfocitaria e dell'espressione di Tax-1 in

la ghiandola salivare dei pazienti con secchezza delle fauci infettati dal virus sono

le principali prove che la distruzione delle ghiandole salivari nell'infezione da HTLV-1

è legato alle proprietà immunostimolanti di questo virus [94]. Per quanto riguarda i materiali adiuvanti, l'analisi dei dati di 500 soggetti esposti agli adiuvanti del registro internazionale delle sindromi ASIA

ha mostrato che tra le malattie immunitarie ben definite, riportate dal 69%

dei pazienti, SjS era la seconda malattia più comune, dopo la malattia del tessuto connettivo non differenziata (16,8% e 38,8% di tutte le malattie autoimmuni segnalate rispettivamente) [95]. Questi risultati sono ulteriormente supportato dagli studi post-approvazione delle protesi mammarie della FDA degli Stati Uniti,

che è di gran lunga il più grande studio sugli esiti delle protesi mammarie. Secondo

a questo studio, le protesi al silicone sono associate a tassi più elevati di

diverse malattie autoimmuni, di cui SjS aveva il più alto rapporto di incidenza standardizzato [SIR] di 8,14 [96]. Un altro composto con proprietà adjuvant - allume - induce un disturbo simile a SjS nel NZM2758 topi, che è caratterizzato da disfunzione cronica delle ghiandole salivari e la presenza di infiltrati linfocitari all'interno delle ghiandole salivari [97].

Sebbene non ci siano state differenze nei livelli di autoanticorpi anti-Ro/La nei sieri dei gruppi trattati con allume e soluzione salina tamponata con fosfato in questo studio, il gruppo allume ha mostrato anticorpi antinucleari più elevati reattività. È stato notato che la patogenesi di SjS condivide simili meccanismi ad ASIA con l'up-regulation di innato e adattivo risposte immunitarie [98]. Almeno in un sottogruppo di pazienti con CFS,

POTS, CRPS e SIIS anche l'insorgenza della malattia sembra essere correlata

ad alcuni trigger con effetti immunostimolatori (Tabella 2).


7.1. SFN e anti-GPCR AAb in SjS

SjS è la più comune malattia autoimmune sistemica legata a SFN [8]. Mentre il trattamento di prima linea di SFN in SjS è mirato a gestione dei sintomi, IVIG, come riportato in piccole serie di casi, può fornire ulteriore sollievo ai pazienti con malattia progressiva o refrattaria sintomi [83]. Questi dati suggeriscono il ruolo dei meccanismi immunitari nella lo sviluppo di SFN in SjS, anche se praticamente non si sa nulla

su come le malattie autoimmuni sistemiche colpiscono le piccole fibre [8]. Nel

rispetto agli anti-GPCR AAb, sono state accumulate prove negli ultimi

due decenni sostenendo un ruolo di AAb contro M3 AChR nello sviluppo di SjS [99]. Questi AAb sono funzionali e generalmente dimostrano un'attività simil-antagonista, come riassunto recentemente da Yu et al. [99].

Secondo questa revisione aggiornata del problema, il trasferimento passivo di anti M3 AChR AAb riconoscendo epitopi conformazionali, ma non lineare

epitopi, nei topi possono compromettere la secrezione di lo indotta dalla pilocarpina

saliva. Questi AAb inibiscono anche il topo evocato dai nervi e dal carbacolo nerve

contrazione della vescica e del colon [99], il che suggerisce il loro potenziale

contributo alla disfunzione gastrointestinale e della vescica in SjS.


8. Conclusioni

In questo articolo ci concentriamo sulle prove per l'autoimmunità nella CFS,

POTS, CRPS e SIIS, le manifestazioni comuni di questecondizioni mediche, probabili meccanismi alla base di queste manifestazioni e alcune modalità terapeutiche mirate al sistema immunitario. Consigliamo che la disfunzione autonomica, almeno in un sottogruppo di pazienti, potrebbe svilupparsi a causa della presenza di AAb contro GPCR, che sono stati riportati in ciascuno dei disturbi discussi. Questa ipotesi è inoltre supportata dall'evidenza che uno di questi AAb (anti-M3 AChR AAb) è

responsabile della disfunzione autonomica in una malattia autoimmune così nota come SjS. È stato anche recentemente dimostrato che i livelli di anti-GPCR AAb sono significativamente più alti nel siero di adolescenti ragazze con le lamentele che sono comuni per POTS e CRPS dopo vaccinazione con vaccino contro il papillomavirus umano rispetto ai controlli non vaccinati [100]. Questi risultati suggeriscono che l'aumento

produzione di anti-GPCR AAb, che sono stati segnalati per essere presenti nel

sieri di individui sani, anche se in quantità inferiori [13], riflette la iperstimolazione del sistema immunitario. Per quanto riguarda le manifestazioni cliniche, i pazienti con tutte le condizioni mediche descritte in questa recensione manifestano sintomi, tipici sia della disfunzione autonomica autoimmune periferica che del coinvolgimento del sistema nervoso centrale, che è anche caratteristico di SjS. Si potrebbe proporre un ruolo per AAb . anti-GPCR non solo nello sviluppo della disautonomia, ma anche nella patogenesi dei sintomi correlati al sistema nervoso centrale, poiché AdR e gli AChR muscarinici sono espressi sia a livello periferico che centrale sistema nervoso. Infatti, uno studio PET ha dimostrato una riduzione di legame del recettore del neurotrasmettitore nel cervello di pazienti CFS con alti livelli di anti-M1 AChR AAb nei sieri [101]. Questi risultati suggeriscono la possibilità che l'AA interagisca direttamente con l'AChR muscarinico in

il cervello, sebbene la funzione cognitiva dei pazienti CFS in questo studio

non differiva dai controlli sani. L'altra causa di disautonomia e disturbi sensoriali, vale a dire SFN, è rilevante anche per alcuni pazienti con ciascuna delle condizioni mediche, che affrontiamo, così come per alcuni pazienti con sindrome di Sjogren. Nel frattempo, SFN e AAb anti GPCR potrebbero essere interconnessi. Neuroni sensoriali primari normalmente esprimono α1, α2 e β2 AdR, la cui espressione è alterata dopo lesioni delle fibre nervose periferiche o processi infiammatori [102]. α1

AdR e M2 AChR sono espressi anche sulle fibre nervose distribuite al pelle [64,103]. Sono necessari ulteriori studi per definire chiaramente i sottogruppi di pazienti con apparente natura autoimmune di CFS, POTS,

CRPS e SIIS, che potrebbero trarre maggiori benefici dalla terapia

mirare all'autoimmunità (ad es. immunoadsorbimento/plasmaferesi, IVIG,

agenti biologici, ecc.). A nostro avviso, anti-GPCR AAb e SFN potrebbero

fungono da probabili biomarcatori per questi sottogruppi. Il breve riassunto di

il concetto stabilito è mostrato in Fig. 1.


Fonte originale:

https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108384



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