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Immunoglobuline per NPF idiopatica Immunomediata da Anticorpi anti TS-HDS e FGFR-3:lo studio

Parole chiave:


IVIG :IntraVenous ImmunoGlobulin- Immunoglobuline per via Endovenosa


SFN Idiopatica (NPF in italiano) : Neuropatia delle piccole fibre ,di cui non si conosce la causa.


anti TS-HDS (anticorpi contro componente disaccaride della glicosilazione dell’eparina ed eparina solfato);

anti FGFR-3 (anticorpi contro recettore del secreto della superficie cellulare)

Entrambi marcatori infiammatori autoimmuni , diretti contro antigeni neuronali.





Breve sintesi:

L'obiettivo di questo studio è sviluppare un razionale per il trattamento selettivo della neuropatia delle piccole fibre con immunoglobuline (IVIG) nei pazienti appropriati. I ricercatori ipotizzano che gli individui con autoanticorpi che prendono di mira gli antigeni neuronali (TS-HDS e FGFR3) e prove confermate di neuropatia delle piccole fibre (mediante analisi biopsia cutanea della densità delle fibre nervose intra-epidermiche) avranno un miglioramento sia della densità delle fibre nervose che del dolore dopo il trattamento con immunoglobuline. Gli endpoint co-primari saranno un cambiamento nel dolore neuropatico (in base al punteggio del dolore VAS) e un cambiamento nella densità delle fibre nervose intraepidermiche (mediante biopsia cutanea con punch). I dati ottenuti da questo studio pilota stabiliranno un razionale, con un appropriato test di screening, per l'uso di immunoglobuline per il trattamento della neuropatia delle piccole fibre.


Descrizione dettagliata:

Le neuropatie delle piccole fibre e le neuropatie miste delle piccole e grandi fibre hanno molte cause potenziali tra cui diabete, carenze vitaminiche, esposizioni ambientali e tossiche, HIV, autoimmuni e paraproteinemie. Tuttavia, nonostante questo ampio differenziale, almeno il 30% dei casi di neuropatie delle piccole fibre rimane idiopatico. Vi è quindi un crescente interesse per il potenziale utilizzo dell'IVIG nella neuropatia delle piccole fibre senza prove dirette che il disturbo sia causato da reazioni immunitarie. Abbiamo recentemente scoperto due nuovi autoanticorpi, TS-HDS e FGFR-3, che sono nuovamente mirati alla struttura neurale periferica. TS-HDS è un componente disaccaridico della glicosilazione di eparina ed eparina solfato. I pazienti con livelli elevati di IgM contro TS-HDS mostrano una chiara perdita di piccole fibre con depositi di IgM intorno all'esterno dei capillari di medie e grandi dimensioni con depositi del complemento C5b-9. FGFR-3 è un recettore della superficie cellulare secreto; i difetti genetici di FGFR-3 sono legati all'acrondroplasia e ad altre anomalie ossee. Gli anticorpi contro TS-HDS e FGFR-3 vengono rilevati fino al 20% dei pazienti con neuropatia delle piccole fibre altrimenti idiopatica, ma sono rari nei pazienti senza neuropatia delle piccole fibre. Il dottor Levine (un co-ricercatore di questo progetto) ha recentemente presentato 3 casi di piccole fibre associate a livelli elevati di autoanticorpi contro TS-HDS o FGFR-3 che sono stati trattati con IVIG a 2 g / kg / mese per 6 mesi . Ha esaminato le biopsie cutanee per la densità delle fibre nervose intraepidermiche e i punteggi del dolore riferiti dal paziente al basale e dopo sei mesi di terapia. Tutti e 3 i casi hanno mostrato un netto miglioramento nei punteggi del dolore. La riduzione media del dolore è stata del 54%. Inoltre c'è stato un netto aumento della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) dopo 6 mesi di terapia. IENFD pre-trattamento era 1,6, 1,7 e 2,4 al polpaccio. Dopo 6 mesi di terapia, l'IENFD era rispettivamente di 8,4, 5,7 e 3,3 (si tratta di un miglioramento clinicamente significativo della densità delle fibre nervose. I ricercatori ritengono che questi casi aneddotici suggeriscano che gli anticorpi TS-HDS e FGFR-3 possano essere un marker per un gruppo di pazienti con SFN che sono immunomediati e possono rispondere a IVIG. (Questa serie di casi è stata presentata come poster al meeting dell'American Academy of Neurology nel 2017)


Criteri


Criteri di inclusione:

  1. Paziente con neuropatia pura delle piccole fibre clinicamente evidente e provata da biopsia, come evidenziato dalla ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche osservata sulla biopsia cutanea utilizzando PGP 9.5 come immunocolore.

  2. I pazienti devono avere un punteggio del dolore di base su una scala VAS maggiore o uguale a 4/10

  3. I pazienti devono avere titoli elevati di autoanticorpi contro TS-HDS o FFR3 misurati nel laboratorio del dottor Alan Pestronk presso la Washington University di St Louis.

Criteri di esclusione:

  1. Qualsiasi altra causa nota di neuropatia delle piccole fibre diversa dalla presenza dei titoli elevati degli autoanticorpi. Ad esempio pazienti con diabete, HIV, Sjogrens, carenza di vitamine ecc.

  2. Pazienti con condizioni muscoloscheletriche generalizzate e gravi diverse da SFN che impediscono una valutazione sufficiente del paziente da parte del medico

  3. Insufficienza cardiaca (New York Heart Association III / IV), cardiomiopatia, aritmia cardiaca significativa che richiede un trattamento, cardiopatia ischemica instabile o avanzata).

  4. Grave malattia del fegato (ALAT 3x> valore normale).

  5. Grave malattia renale (creatinina 1,5 volte> valore normale).

  6. Nota epatite B, epatite C o infezione da HIV.

  7. Pazienti con una storia di trombosi venosa profonda (TVP) nell'ultimo anno prima della visita basale o embolia polmonare mai vista; pazienti con suscettibilità all'embolia o alla trombosi venosa profonda.

  8. Indice di massa corporea (BMI) ≥40 kg / m2.

  9. Condizioni mediche i cui sintomi ed effetti potrebbero alterare il catabolismo proteico e / o l'utilizzo di IgG (ad es. Enteropatie con perdita di proteine, sindrome nefrosica).

  10. Carenza nota di IgA con anticorpi IgA.

  11. Storia di ipersensibilità, anafilassi o risposta sistemica grave a immunoglobuline, prodotti derivati ​​dal sangue o plasma o qualsiasi componente di Gamunex.

  12. Nota iperviscosità del sangue o altri stati ipercoagulabili.

  13. Uso di prodotti IgG entro sei mesi prima dell'iscrizione.

  14. Uso di altri prodotti derivati ​​dal sangue o dal plasma entro tre mesi prima dell'arruolamento.

  15. Pazienti con una storia di abuso di droghe o alcol negli ultimi cinque anni prima dell'arruolamento.

  16. Pazienti incapaci o riluttanti a comprendere o rispettare il protocollo di studio

  17. Partecipare a un altro studio clinico interventistico con trattamento sperimentale nei tre mesi precedenti l'arruolamento.

  18. Donne che allattano, sono incinte o stanno pianificando una gravidanza o non sono disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace (come protesi, contraccettivi orali combinati iniettabili, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale o partner vasectomizzato) durante il trattamento studia.



Link originale per seguire lo studio: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03401073

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