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Neuropatia delle piccole fibre- inserto di practical neurology- Agosto2021

Neuropatia delle piccole fibre


La neuropatia delle piccole fibre ha un decorso benigno ma può influenzare la qualità della vita; individualizzare il trattamento per controllare le cause sottostanti e alleviare il dolore.

La neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano) è comune e può essere associata a molte condizioni mediche, comprese le segnalazioni di un'associazione con COVID-19. Uno studio olandese suggerisce una prevalenza di 52,95 per 100.000 abitanti che aumenta con l'età.1 I criteri diagnostici standardizzati per la SFN non sono completamente stabiliti e la biopsia cutanea rimane il test diagnostico considerato più affidabile. Il test autonomo è utile quando sono presenti sintomi autonomici. Lo screening per le condizioni associate è importante per il trattamento specifico dell'eziologia per controllare i sintomi e rallentare la progressione della malattia. Il significato della nuova associazione con gli autoanticorpi, compresi gli anticorpi contro il disaccaride eparina trisolfata (TS-HDS) e il fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR3), necessita di ulteriori indagini. Il trattamento deve essere individualizzato per controllare le cause sottostanti e alleviare il dolore. L'immunoglobulina endovenosa (IVIG) è inefficace per il trattamento della NPF dolorosa idiopatica. La progressione è lenta e la maggior parte delle persone affette da SFN non sviluppa coinvolgimento delle fibre di grosso calibro nel tempo. I sintomi di SFN, tra cui dolore parestesie e vertigini, e gli effetti collaterali sedativi dei farmaci antidolorifici possono influenzare negativamente la qualità della vita. La diagnosi precoce e il trattamento individualizzato sono importanti per controllare i sintomi della NPF e ottimizzare le funzioni quotidiane. Qui, esaminiamo i recenti progressi nella diagnosi e nella gestione della NPF.

Presentazione clinica

La SFN è un tipo comune di neuropatia periferica che colpisce prevalentemente le piccole fibre Aδ mielinizzate e le fibre C non mielinizzate. La SFN può influenzare le fibre sensoriali somatiche e le fibre autonomiche e la maggior parte delle persone con SFN ha un coinvolgimento sensoriale prevalentemente somatico che è spesso doloroso, specialmente se associato ad amiloidosi, diabete mellito, HIV, sarcoidosi, canalopatia del sodio, tossicità da alcol ed esposizione a farmaci neurotossici. Il dolore è solitamente acuto e descritto come bruciore, spilli e aghi, lancinante, lancinante e simile a scosse elettriche. I pazienti possono anche riferire sensazione di compressione, freddo o prurito della pelle. I sintomi sensoriali SFN sono generalmente peggiori di notte. L'esame può mostrare allodinia, iperalgesia e puntura di spillo e ridotta sensazione termica nelle aree colpite. La forza motoria, la propriocezione e i riflessi tendinei profondi sono generalmente preservati, perché queste sono funzioni delle grandi fibre. Sensazione vibratoria alterata alle dita dei piedi e riflessi tendinei profondi ridotti alle caviglie, tuttavia, possono essere rilevati nelle persone con SFN più avanti nella vita, poiché ciò non è raro in questa popolazione senza neuropatia.

SFN è per lo più dipendente dalla lunghezza (LD-SFN), mostrando un modello di coinvolgimento calza o calza-guanto. Il NLD-SFN non dipendente dalla lunghezza è relativamente rara, rappresentando dal 20% al 25% dei casi di NLD-SFN pura. I sintomi e i segni sensoriali nella NLD-SFN sono generalmente irregolari, asimmetrici, migratori o diffusi e coinvolgono il tronco e viso oltre agli arti. Rispetto a LD-SFN, NLD-SFN è più comune nelle donne, si verifica prima nella vita e ha una maggiore associazione con condizioni immuno-mediate (p. es., sindrome di Sjögren, sarcoidosi e sindrome paraneoplastica) .

La disfunzione autonomica è frequentemente osservata nella NPF associata ad amiloidosi, sarcoidosi, sindrome di Sjogren e diabete mellito. Con il coinvolgimento autonomico possono verificarsi palpitazioni, vertigini ortostatiche, scolorimento della pelle, stitichezza intestinale, ritenzione urinaria, disfunzione sessuale, secchezza oculare, secchezza delle fauci e anomalie della sudorazione. L'esame può rilevare secchezza, freddo e scolorimento della pelle dei piedi e delle gambe distali (ossia, rosso, bianco e viola), nonché tachicardia ortostatica e ipotensione.

La NPF spesso ha un impatto negativo sulla qualità della vita sia fisicamente che mentalmente a causa di dolore neuropatico, intorpidimento e vertigini, che possono influenzare l'andatura e portare a cadute soprattutto più tardi nella vita, quando le cadute sono già più comuni.

Diagnosi di NPF

La valutazione della NPF consiste nel confermare la diagnosi (valutazione diagnostica) e nell'identificare le eziologie sottostanti (valutazione eziologica).

Valutazione diagnostica

La diagnosi di SFN dovrebbe combinare sintomi, segni e risultati dei test diagnostici. Non sono ancora stati stabiliti criteri diagnostici standardizzati per SFN distale pura, sebbene siano stati proposti 2 set di criteri diagnostici da utilizzare per tutte le forme di SFN indipendentemente dall'eziologia. Questi set di criteri sono i criteri del gruppo di studio sulla neuropatia diabetica dell'Associazione europea per lo studio del diabete (NEURODIAB), che sono classificati, e i criteri Besta (Tabella) .




La valutazione dovrebbe includere l'esame dei segni di SFN ed escludere i segni di neuropatia delle grandi fibre, studi di conduzione nervosa (NCS) per escludere la polineuropatia delle grandi fibre e biopsia cutanea o test sensoriali quantitativi (QST). Un recente studio di rivalutazione ha mostrato una stretta concordanza di questi 2 set di criteri per la diagnosi di SFN pura, e ha mostrato che i sintomi sensoriali da soli non sono affidabili, mentre i segni sensoriali sono affidabili, per SFN. La biopsia cutanea con quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) è più accurata del QST ed è quindi considerata il test più affidabile per confermare la diagnosi.

La biopsia cutanea è utile per diagnosticare non solo LD-SFN e NLD-SFN, ma anche SFN focale (ad es. neuropatia diabetica del tronco, sindrome da dolore regionale complesso e meralgia parestetica).La biopsia cutanea da 3 mm è un'in- procedura ambulatoriale di facile esecuzione e minimamente invasiva. Il campione per la biopsia viene regolarmente prelevato dalla gamba distale, da 7 a 10 cm sopra il malleolo laterale, e un ulteriore campione può essere prelevato dalla coscia prossimale (7-10 cm sotto il grande trocantere) per valutare la gravità e il modello di SFN. Se la compromissione focale o unilaterale delle piccole fibre interessa altri siti, i campioni bioptici possono essere prelevati da questi siti insieme ai siti non interessati controlaterali per il confronto. Per l'elaborazione e l'interpretazione deve essere utilizzato un laboratorio diagnostico del nervo cutaneo.

La diagnosi di SFN viene stabilita quando l'IENFD è ridotta rispetto ai valori normativi mondiali aggiustati per età e sesso dell'IENFD alla gamba distale. Uno studio recente suggerisce che la IENFD alla gamba distale potrebbe anche essere influenzata dall'ascendenza etnica, con valori normativi che necessitano potenzialmente di ulteriori studi e aggiustamenti per popolazioni specifiche per migliorare la sensibilità diagnostica. La biopsia cutanea è stata sempre più utilizzata per la diagnosi di SFN, ma è limitata da un costo elevato. L'assicurazione medica, tuttavia, di solito approva il test dopo che è stata documentata la presenza di sintomi di SFN e l'assenza di polineuropatia a grandi fibre (normale NCS).

Ci sono limitazioni significative al QST, incluso il fatto che non è ampiamente disponibile e non è in grado di differenziare se la risposta alterata agli stimoli sensoriali è causata da una malattia dei nervi periferici o da un disturbo del sistema nervoso centrale, perché una risposta adeguata richiede un percorso sensoriale intatto. Il QST richiede anche la cooperazione dei pazienti e una risposta lenta può derivare da deficit cognitivo, scarsa concentrazione o altri problemi soggettivi. QST non è raccomandato come test autonomo per SFN.

Il test autonomo è utile quando sono presenti sintomi autonomici. Il test quantitativo del riflesso dell'assone sudomotorio (QSART) valuta la funzione del nervo sudomotorio simpatico postgangliare non mielinizzato. QSART e biopsia cutanea combinati possono aumentare la sensibilità diagnostica per SFN, ma QSART non è ampiamente disponibile. Poiché QSART è molto sensibile agli antistaminici e agli antidepressivi, che influiscono sulla sudorazione, questi farmaci devono essere interrotti 48 ore prima dello studio. I test autonomici cardiovascolari sono utili per valutare quelli con sintomi autonomici cardiovascolari (p. es., intolleranza ortostatica, palpitazioni e tachicardia).

Valutazione dell'eziologia

La SFN può essere associata a molte condizioni mediche, tra cui diabete mellito, disturbi immuno-mediati, carenza di vitamina B12, disfunzione tiroidea, gammopatia monoclonale, sindrome metabolica, celiachia, infezioni da HIV ed epatite C, abuso di alcol, esposizione a farmaci neurotossici, canalopatia del sodio, amiloidosi, malattia di Fabry, malattie autoinfiammatorie e sindrome paraneoplastica. Le condizioni associate possono essere identificate in circa la metà dei casi SFN, con il diabete mellito che è il più comune negli Stati Uniti.Le condizioni immuno-mediate (ad es., sarcoidosi e sindrome di Sjögren) sono più comuni con NLD- SFN rispetto a LD-SFN. Un'accurata anamnesi può aiutare a identificare o sollevare un sospetto per determinate condizioni associate (ad es. sindrome metabolica, abuso di alcol, esposizione a farmaci neurotossici, infezioni da HIV ed epatite C, rapido miglioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici e cause genetiche). I farmaci neurotossici che hanno maggiori probabilità di causare NPF doloroso includono antibiotici (p. es., metronidazolo, nitrofurantoina, fluorochinolone e linezolid), agenti chemioterapici (p. es., bortezomib, talidomide e vincristina) e inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Il rapido miglioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici può indurre neuropatia dolorosa acuta, che di solito si verifica quando il livello di HbA1C viene ridotto di 2 o più punti percentuali in un periodo di 3 mesi. Il dolore è grave e refrattario al trattamento, ma migliora spontaneamente dopo 12-24 mesi.

Lo screening per le eziologie dell'SFN inizia con una serie di esami del sangue che dovrebbero essere ordinati per ogni persona con SFN (BOX), considerando che uno studio recente ha mostrato che il 26,7% delle persone con SFN note per avere condizioni associate sottostanti prima della valutazione aveva ulteriori condizioni sottostanti identificate al momento della diagnosi di SFN. Non c'è ancora consenso su quali esami del sangue dovrebbero essere fatti prima di diagnosticare un paziente con SFN idiopatica se tutti i risultati dei test sono negativi.

Considerare una biopsia del labbro se si sospetta la sindrome di Sjögren o la sindrome sieronegativa sicca. Ordina una TC del torace se si sospetta la sarcoidosi. Se c'è una storia di sintomi gastrointestinali o intolleranza al glutine, valutare la celiachia con test per gli anticorpi della gliadina e della transglutaminasi tissutale e la biopsia dell'intestino tenue. Se si sospetta l'amiloidosi, può essere utile la biopsia del midollo osseo o del grasso (vedere Amiloidosi neuromuscolare in questo numero). La biopsia cutanea può anche mostrare la deposizione di amiloide. La sierologia dell'HIV e dell'epatite C deve essere richiesta se sono presenti fattori di rischio. Prendi in considerazione i test genetici se c'è un inizio precoce dei sintomi della NPF o una storia familiare positiva. La canalopatia del sodio non è estremamente rara nella SFN pura, con un recente studio di screening che ha rilevato potenziali varianti patogene dei geni del canale del sodio voltaggio-dipendenti, inclusi SCN9A, SCN10A e SCN11A, in 132/1139 (11,6%) pazienti con SFN pura. Lo screening per la malattia di Fabry nelle persone con SFN non è conveniente e dovrebbe essere eseguito solo se sono presenti altre caratteristiche cliniche. L'amiloidosi familiare associata a mutazioni del gene della transtiretina (TTR) di solito colpisce sia le fibre nervose grandi che quelle piccole e dovrebbe essere sospettata se sono presenti anomalie renali, cardiache o epatiche e sindrome del tunnel carpale bilaterale


Sono state osservate nuove parestesie dolorose e intorpidimento entro 2 mesi dall'infezione da SARS-CoV-2, 27 e alcuni individui con questi sintomi sviluppano anche intensi sintomi di SFN in modo acuto e diffuso. In uno studio su 13 individui con questa presentazione, la NCS era in tutto normale, ma la biopsia cutanea ha mostrato una IENFD ridotta in 6 su 13, confermando la SFN. Tra le 6 persone con SFN confermate dalla biopsia, 3 avevano condizioni associate preesistenti ma controllate, mentre le altre non avevano eziologie di neuropatia identificate. La neuropatia in alcuni di questi individui era grave e non rispondeva bene al trattamento sintomatico. Un'altra serie di casi ha riportato 27 pazienti con sintomi autonomici da 0 a 122 giorni dopo l'infezione acuta da SARS-CoV-2. I test autonomici hanno mostrato una sindrome da tachicardia ortostatica posturale nel 22%, una lieve intolleranza ortostatica nell'11% e una disfunzione sudomotoria nel 36%.28 Un caso clinico ha anche descritto una persona che ha sviluppato disestesie brucianti 1 settimana dopo aver ricevuto una seconda dose di vaccino COVID-19, e la successiva biopsia cutanea ha mostrato una riduzione della IENFD. Il paziente ha risposto molto bene al trattamento sintomatico con la risoluzione del sintomo. Questi rapporti suggeriscono che le reazioni al vaccino COVID-19 e COVID-19 possono rappresentare nuove condizioni associate per la SFN. La patogenesi della neuropatia in questi contesti non è chiara , ma può essere immuno-mediata, simile alla sindrome di Guillain-Barré post-virale o post-vaccinazione. È stato anche segnalato che il COVID-19 esacerba i sintomi dell'SFN in una persona con una storia di SFN e l'immunoterapia precoce è efficace

È stata segnalata e studiata un'associazione di autoanticorpi con SFN, con uno studio retrospettivo su 155 persone con SFN criptogenetica e 77 con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che mostravano che il 48% di quelli con SFN aveva autoanticorpi sierici contro TS-HDS e FGFR-3. Gli anticorpi antiTS-HDS erano più frequenti in quelli con SFN rispetto a quelli con SLA. AntiTS-HDS e antiFGFR-3 erano più comuni nelle persone di sesso femminile e in quelle con NLD-SFN.Un altro studio retrospettivo su 322 persone con SFN pura e disautonomia ha rilevato antiTS-HDS nel 28% e antiFGFR3 nel 17%, ma la presenza di questi gli anticorpi non erano correlati ai punteggi dei sintomi della neuropatia, alla disfunzione autonomica o alla riduzione dell'IENFD, rendendo discutibile il significato di questi anticorpi. Questi risultati suggeriscono che è improbabile che antiTS-HDS e antiFGFR3 siano patogeni ed è incerto se la presenza di questi anticorpi sia sull'epifenomeno che indica SFN immuno-mediata. Il rilevamento e la quantificazione dell'antiFGFR-3 mediante il test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) si è dimostrato incoerente, il che può anche confondere questi risultati.33 Sono necessari studi futuri per chiarire il significato di questi anticorpi, con metodi di rilevazione e quantificazione degli anticorpi migliorati e standardizzati , così i medici curanti possono decidere se ordinare il test anticorpale e sapere cosa fare con i risultati.

Gestione della NPF

La gestione della NPF consiste nell'identificare e trattare le cause sottostanti, alleviare il dolore neuropatico e ottimizzare la funzione. Il trattamento specifico per l'eziologia è la chiave per migliorare i sintomi e prevenire la progressione della NPF. Le modifiche dello stile di vita hanno contribuito a ridurre il dolore e migliorare l'IENFD nei pazienti con SFN da prediabete. Il trattamento della sarcoidosi, delle malattie autoimmuni e della celiachia ha migliorato i sintomi dell'SFN causati da queste condizioni. Una serie di casi di sindrome di Sjögren associata a SFN ha mostrato un miglioramento persistente dopo il trattamento con IVIG.L'IVIG ha anche avuto effetti terapeutici su SFN associato a sarcoidosi in un ampio studio di coorte. Al contrario, un recente studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo su L'IVIG per l'SFN idiopatica dolorosa non ha avuto effetti significativi sul dolore. Non è noto se l'IVIG abbia migliorato l'intorpidimento o l'IENFD nell'SFN idiopatica, ma questi risultati suggeriscono che l'IVIG dovrebbe essere usato per trattare l'SFN associato a Sjögren o alla sarcoidosi e non al NPF dolorosa idiopatica. Sono necessari studi controllati di IVIG per SFN associati a sarcoidosi o sindrome di Sjögren per confermare l'efficacia e facilitare la copertura assicurativa di IVIG. Tali studi, tuttavia, possono essere difficili da eseguire a causa della piccola popolazione disponibile per partecipare agli studi clinici. Saranno necessari futuri studi controllati per valutare se l'SFN idiopatico associato agli autoanticorpi risponde alle IVIg. Poiché potremmo vedere più persone con SFN dolorosa dopo COVID-19 e questa potrebbe essere immuno-mediata, sarebbe utile studiare se IVIG può accelerare il recupero, specialmente per quelli con neuropatia grave e scarsa risposta al trattamento sintomatico.

La gestione del dolore neuropatico, che è comune nella NPF e spesso ha un impatto negativo sulla qualità della vita, è cruciale ma può essere difficile. Molti farmaci per il dolore hanno effetti collaterali sedativi che possono limitare l'uso di una dose terapeutica. I farmaci antidolorifici dovrebbero essere iniziati a una dose bassa che viene aumentata lentamente, ottimizzata prima di aggiungere un altro farmaco antidolorifico e ridotta gradualmente quando possibile per ottenere la dose di mantenimento efficace più bassa. Il trattamento deve essere individualizzato in base alle comorbidità di una persona, alla tollerabilità del farmaco e alle potenziali interazioni farmacologiche.

I farmaci di prima linea raccomandati includono antidepressivi triciclici, inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), farmaci antiepilettici pregabalin e gabapentin e anestetici topici. Il tramadolo, un analgesico oppioide semisintetico, è una scelta di seconda linea. I farmaci antidolorifici possono essere usati come monoterapia o in combinazione per aumentare l'efficacia, come il gabapentin con nortriptilina e pregabalin o il gabapentin con tramadolo. Se il dolore è localizzato, si dovrebbero provare prima anestetici topici, come lidocaina o capsaicina crema o cerotti, per evitare effetti collaterali sistemici e interazioni farmacologiche. Il beneficio degli anestetici topici, tuttavia, è spesso limitato. L'uso cronico di oppioidi per la neuropatia non correlata al cancro non è raccomandato a causa degli alti tassi di dipendenza e sovradosaggio e peggioramento degli esiti funzionali. La gestione non farmacologica include la stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS), il calore, il ghiaccio e il massaggio delle aree dolorose.

L'importanza della sicurezza non può essere sottovalutata, considerando che dolore, intorpidimento, vertigini e sonnolenza possono portare a lesioni fisiche soprattutto con l'avanzare dell'età. I farmaci antidolorifici devono essere regolati per ridurre al minimo l'effetto collaterale sedativo. Indossare calze imbottite e scarpe di supporto può aiutare la protezione del piede e promuovere la guarigione dell'ulcera. Gli individui dovrebbero testare la loro acqua del bagno con una parte del corpo senza intorpidimento prima di mettere i piedi nell'acqua, fare attenzione con la cottura ed evitare di dormire con i piedi vicino a un caminetto. o rilevato.

Anche la consulenza al paziente è importante. La maggior parte dei pazienti con NPF ha un decorso lento e progressivo, con solo una piccola percentuale che sviluppa un coinvolgimento delle grandi fibre nel tempo: 11,9% in una coorte e 13% in un'altra. La maggior parte delle persone, tuttavia, richiede una gestione del dolore cronico e può essere angosciata dal dolore e preoccuparsi di sviluppare debolezza o perdere la deambulazione a causa della neuropatia. La paura può aggravare il dolore e la depressione, rendendo difficile il trattamento. È quindi importante rassicurare i pazienti sul decorso benigno della NPF. È anche importante spiegare che i farmaci antidolorifici sono usati per controllare il dolore, il bruciore o il formicolio, ma non l'intorpidimento. Non ci sono ancora farmaci per promuovere la rigenerazione delle fibre nervose per ridurre l'intorpidimento; Tuttavia, l'intorpidimento può migliorare una volta controllate le eziologie, specialmente se la NPF è relativamente lieve.


Fonte: practicalneurology.com

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