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La NPF è una caratteristica comune delle sindromi di Ehlers-Danlos

December 8, 2017

Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4940063/

Neurology . 12 luglio 2016; 87 (2): 155-159.

doi:  10.1212 / WNL.0000000000002847

 

Autori:Daniele Cazzato, MD,* Marco Castori, MD, PhD,* Raffaella Lombardi, PhD, Francesca Caravello, PhD, Eleonora Dalla Bella, MD, Antonio Petrucci, MD, Paola Grammatico, BSc, PhD, Chiara Dordoni, MD, Marina Colombi, PhD, andGiuseppe Lauria, MD

 

Obbiettivo:Indagare il coinvolgimento di piccole fibre nervose nella sindrome di Ehlers-Danlos (EDS).

metodi:I pazienti con diagnosi di EDS sono stati sottoposti a valutazione clinica, neurofisiologica e della biopsia cutanea. Abbiamo registrato sintomi e segni sensoriali e valutato la presenza e la gravità del dolore neuropatico secondo i questionari Douleur Neuropathique 4 (DN4) e ID Pain e la scala di valutazione numerica (NRS). È stata registrata l'ampiezza del potenziale d'azione sensoriale e la velocità di conduzione del nervo surale. La biopsia cutanea è stata eseguita a livello della gamba distale e della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) ottenute e riferita ai valori di riferimento normativi pubblicati per sesso ed età.

risultati:La nostra coorte comprendeva 20 adulti con sindrome di ipermobilità articolare / EDS di ipermobilità, 3 pazienti con EDS vascolare e 1 paziente con EDS classica. Tutti, tranne un paziente, presentavano dolore neuropatico secondo i questionari DN4 e ID Pain e riportavano 7 o più sintomi al questionario dell'inventario dei sintomi della neuropatia delle fibre sottili. L'intensità del dolore era moderata (NRS ≥4 e <7) in 8 pazienti e grave (NRS ≥7) in 11 pazienti. Lo studio della conduzione nervosa surale era normale in tutti i pazienti. Tutti i pazienti hanno mostrato una diminuzione della IENFD compatibile con la diagnosi di neuropatia a piccole fibre (SFN), indipendentemente dal tipo di EDS.

conclusioni:SFN è una caratteristica comune negli adulti con EDS. La biopsia cutanea potrebbe essere considerata uno strumento diagnostico aggiuntivo per investigare le manifestazioni del dolore nell'EDS.

 

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) è un termine generico per diversi disordini ereditari del tessuto connettivo molle principalmente caratterizzati da ipermobilità articolare generalizzata, anomalie della struttura della pelle e fragilità o disfunzioni viscerali e vascolari. La nosologia corrente identifica 6 varianti principali di EDS, con i tipi ipermobilità (hEDS), classica (cEDS) e vascolare (vEDS) che sono i più comuni. 1 Più recentemente, studi di segregazione introdotti e dimostrato la sovrapposizione tra HEDS e la sindrome ipermobilità (JHS). 2 La diagnosi di EDS è confermata da strumenti molecolari nella maggior parte dei tipi eccetto JHS / hEDS, che rimane una diagnosi clinica basata sui criteri disponibili. 3

Il dolore è comune in vari tipi di EDS, in particolare JHS / hEDS, 4 e la sua patogenesi è per lo più sconosciuta. La storia naturale del dolore in JHS / hEDS è protean con un esordio ricorrente / migratorio di artralgia nell'infanzia e una lenta progressione in una sindrome del dolore cronico diffusa diffusa in adulti ed anziani. La coesistenza di sensazione di bruciore, parestesie, allodinia, crampi e mialgia diffusa ha suggerito una componente neuropatica recentemente studiata in 44 pazienti utilizzando uno studio di questionari. 5 La compressione e le neuropatie assonali potrebbero essere più comuni nell'EDS 2 e avere un ruolo nell'iperalgesia associata a JHS / hEDS. 6 Alcune caratteristiche del dolore nei pazienti con EDS suggeriscono il coinvolgimento di piccole fibre nervose che non sono mai state studiate prima.

Per affrontare questo problema, abbiamo studiato una coorte di pazienti adulti con EDS attraverso esami clinici, neurofisiologici e bioptici della pelle. I nostri risultati hanno rivelato che la neuropatia a piccole fibre (SFN) fa parte del quadro clinico e potrebbe spiegare l'alto tasso di dolore neuropatico nell'EDS.

 

METODI

Abbiamo sottoposto a screening consecutivo e arruolato pazienti adulti (età ≥18 anni) diagnosticati con 3 delle più comuni varianti di EDS in base ai criteri disponibili 1 , 7 di quelli che frequentavano cliniche specializzate, indipendentemente dalla gravità della malattia. La diagnosi è stata confermata da test molecolari per cEDS e vEDS. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test di laboratorio tra cui glicemia a digiuno, emoglobina glicata, elettroforesi sierica, vitamina B 12 , conta delle cellule del sangue, epatite B e C, neoplasie e screening delle malattie immuno-mediate per escludere cause note di SFN. 8Abbiamo escluso i pazienti con altre cause note di SFN, con disturbi emorragici o con terapia anticoagulante. Abbiamo registrato sintomi e segni sensoriali e diagnosticato dolore neuropatico secondo i questionari Douleur Neuropathique 4 (DN4) e ID Pain. Abbiamo definito il dolore neuropatico nei partecipanti il ​​cui punteggio DN4 era ≥4. Abbiamo valutato la severità del dolore utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS) di Likert Pain Intensity a 11 punti. Abbiamo somministrato a tutti i pazienti il ​​questionario sull'inventario dei piccoli campioni di neuropatia e sintomi delle fibre (SFN-SIQ). 9SFN-SIQ è uno strumento a 13 item che valuta i sintomi autonomici (ad esempio, cambiamenti nel pattern di sudorazione, presenza di diarrea, stitichezza, problemi alle vie urinarie come esitazione e incontinenza, secchezza degli occhi, secchezza delle fauci, vertigini in piedi, palpitazioni, caldo bagliori) e sintomi del dolore (ad es., pelle sensibile delle gambe, bruciore ai piedi, intolleranza alle lenzuola e gambe senza riposo durante la notte). Ogni oggetto viene valutato su una scala Likert a 4 punti (0, mai presente; 1, a volte; 2, spesso; e 3, sempre presente).

Tutti i pazienti sono stati sottoposti all'ampiezza del potenziale d'azione del nervo sensoriale surale (SNAP) (valore normale> 6 μV) e alla velocità di conduzione (> 42 m / s) utilizzando elettrodi di registrazione di superficie con posizionamento standard e controllo della temperatura cutanea superiore a 32 ° C. 10 I pazienti sono stati sottoposti a biopsia cutanea sulla gamba distale, 10 cm sopra il malleolo laterale all'interno dell'area di innervazione del nervo surale utilizzando un punzone monouso da 3 mm in condizioni sterili dopo anestesia locale con ghiaccio spray. La procedura non ha bisogno di sutura. L'elaborazione dell'immunocolorazione è stata eseguita seguendo le linee guida pubblicate utilizzando anticorpi del prodotto del gene anti-proteina policlonale 9.5 (Ultraclone, Isola di Wight, Regno Unito). 11In breve, i campioni sono stati fissati (2% paraformaldeide-lisina-sodio periodato, 4 ° C durante la notte), crioprotetto e tagliato in serie con un criostato. Ogni biopsia del punzone di 3 mm ha prodotto circa 45 sezioni verticali da 50 μm. Il conteggio delle fibre che attraversano la giunzione dermico-epidermica per valutare la densità della fibra nervosa intraepidermica (IENFD) per millimetro è stato eseguito su 3 sezioni centrali non consecutive (ad esempio, n. 25, 27, 29) mediante microscopia a campo chiaro utilizzando una stazione di lavoro stereologica (Olympus BX50, Tokyo, Giappone; obiettivo Oil PlanApo 40 × / NA = 1,0). IENFD è stato confrontato con valori normativi aggiustati per sesso ed età. 12

 

Approvazioni di protocollo standard, registrazioni e consensi del paziente.

Il comitato etico locale ha approvato lo studio e ciascun partecipante ha dato il consenso informato scritto prima dell'iscrizione.

 

Analisi statistica.

I dati sono stati presentati utilizzando statistiche descrittive e confronti tra gruppi eseguiti utilizzando statistiche parametriche o non parametriche ove appropriato. Le analisi sono state effettuate utilizzando il software Stata 9.

 

RISULTATI

Abbiamo esaminato 25 pazienti adulti, di cui 21 con JHS / hEDS, 3 con vEDS (2 che ospitavano la mutazione c.1347 + 1G> A e una la mutazione c.620G> C in COL3A1 ), e uno con cEDS (che ospita il c. Mutazione 1165-2A> G in COL5A1). Abbiamo escluso un paziente con JHS / hEDS e noto celiachia. Alla fine abbiamo arruolato 24 pazienti (23 donne, 1 uomo) senza alcun fattore di rischio per SFN. Tutti i pazienti tranne uno (21, donna, asintomatica) lamentavano dolore inizialmente limitato alle articolazioni, seguito da parestesie o dolore bruciante alle mani e ai piedi, oltre a un dolore muscoloscheletrico diffuso abbastanza costante e grave. Tre pazienti hanno riportato parestesie da soli, mentre 20 pazienti hanno lamentato una sensazione di bruciore con intensità variabile prevalentemente distribuita a mani e piedi. Nove pazienti hanno riportato prurito provocando graffi compulsivi. La distribuzione preferenziale del prurito comprendeva la parte posteriore, gli arti inferiori e più raramente gli avambracci (2 pazienti) e il cuoio capelluto (1 paziente) ( figura). Ventitre (95%) pazienti avevano dolore neuropatico secondo il questionario DN4 e almeno probabile dolore neuropatico secondo il questionario ID Pain. Diciannove (79%) pazienti hanno lamentato un dolore almeno moderato (NRS ≥4), e tra questi, 11 (45%) hanno avuto dolore severo (NRS ≥7). La maggior parte dei pazienti ha riferito crampi frequenti (83%). I riflessi tendinei profondi erano normali in tutti i pazienti tranne in 2 pazienti con riflessi ridotti alla caviglia. La sensazione di vibrazione misurata usando il diapason Rydel-Seiffer con classificazione a 128 Hz era normale nei siti distali e prossimali in tutti i pazienti secondo i valori normativi. 13 Nessun paziente ha riportato episodi di sindrome da tachicardia ortostatica posturale. Tutti i pazienti tranne l'unico asintomatico (numero 21) hanno segnalato 7 o più sintomi sul SFN-SIQ ( tabella). La pelle sensibile e le gambe senza riposo erano i disturbi più comuni, segnalati dal 92% dei pazienti, seguiti da sintomi autonomi come secchezza oculare, secchezza delle fauci, palpitazioni e disturbi gastrointestinali, riportati dall'83% dei pazienti. Sural SNAP e velocità di conduzione erano normali in tutti i pazienti. Al contrario, la biopsia cutanea ha rivelato una diminuzione della IENFD rispetto ai valori normativi aggiustati per età e sesso in tutti i pazienti ( tabella ). Non abbiamo trovato alcuna correlazione tra IENFD, gravità del dolore e classificazione diagnostica dell'EDS.

 

DISCUSSIONE

La maggior parte dei pazienti affetti da EDS lamentano dolore cronico o ricorrente che causa una significativa riduzione della qualità della vita. 4 Mentre nocicettivo dolore muscolo scheletrico può trovare una spiegazione in legamento lassità con instabilità articolare secondaria predispone alla macrotraumatisms e microtraumatisms, le cause di dolore neuropatico sono rimaste immutate. Oltre ai sintomi dolorosi, la maggior parte dei pazienti presenta disturbi autonomi da moderati a severi in diversi domini di SFN-SIQ, secondo studi precedenti che si concentrano su manifestazioni extra-articolari. 14

Il nostro studio ha descritto per prima piccola patologia delle fibre nervose nei pazienti con EDS. Infatti, tutti i nostri pazienti hanno mostrato una diminuzione significativa della IENFD compatibile con la diagnosi di SFN secondo le linee guida pubblicate. 12 IENF sono nocicettori periferici e la loro degenerazione è un segno distintivo diagnostico di SFN doloroso. Tuttavia, i meccanismi alla base della degenerazione delle piccole fibre nella maggior parte delle condizioni acquisite e genetiche note per essere associate a SFN, ora incluso anche l'EDS, rimangono inspiegabili. 8

La mancanza di correlazione tra IENFD, gravità del dolore e caratteristiche del dolore è stata riportata in SFN. Tuttavia, il dolore neuropatico è una caratteristica frequente in condizioni patologiche che interessano esclusivamente o prevalentemente piccole fibre nervose, più che in altri tipi di neuropatie sensoriali che coinvolgono grandi fibre nervose. 8 Inoltre, il miglioramento della IENFD è un segno di recupero dalla neuropatia e si correla con una riduzione dell'intensità del dolore in SFN. 15 , - 17Pertanto, la nostra attuale comprensione è che la biopsia cutanea può supportare la diagnosi di neuropatie più probabilmente associate a dolore neuropatico, in cui le fibre piccole sono prevalentemente o esclusivamente compromesse. I risultati riportati nel lavoro attuale includeranno l'EDS tra queste condizioni. Tuttavia, se la perdita di IENF stessa causa lo sviluppo e il mantenimento del dolore neuropatico o è solo un marker di danno che causa il dolore neuropatico rimane sconosciuto.

Non abbiamo riscontrato differenze significative tra la gravità del dolore e IENFD tra i diversi sottotipi di EDS. Tuttavia, il numero di pazienti con VEDS e CEDS era piccolo e il modello omogeneo della diminuzione di IENFD tra diversi sottotipi di EDS ha bisogno di conferma in coorti più grandi. Tuttavia, i nostri risultati sono in linea con le precedenti segnalazioni di incidenza di dolore in cEDS e JHS / hEDS. 5Solo un paziente (n ° 21) non ha lamentato dolore nonostante la ridotta IENFD. La ragione di tale differenza nel quadro clinico rispetto agli altri pazienti rimane sconosciuta, sebbene l'età più giovane possa essere una spiegazione. L'EDS, e in particolare il JHS / hEDS, colpisce prevalentemente le donne, con una prevalenza relativa di circa il 70%. 2La nostra coorte era relativamente piccola e composta da tutte le donne tranne un uomo. Pertanto, nonostante il riscontro di SFN in tutti i pazienti, non possiamo escludere differenze legate al sesso.

Il nostro studio ha dimostrato che, indipendentemente dal sottotipo diagnostico, SFN è una caratteristica dell'EDS. Questa scoperta fornisce un indizio per la diagnosi del dolore neuropatico in EDS e supporta l'indagine di piccola patologia delle fibre nervose per la caratterizzazione dei sintomi del dolore in un gruppo così eterogeneo di disturbi. Infine, abbiamo sottolineato l'onere delle manifestazioni extra-articolari tra cui disturbi dolorosi e autonomi nell'EDS.

 

GLOSSARIO

CEDla classica sindrome di Ehlers-Danlos

DN4Douleur Neuropathique 4

EDSSindrome di Ehlers-Danlos

HEDSipermobilità Sindrome di Ehlers-Danlos

IENFDdensità delle fibre nervose intraepidermiche

JHSsindrome da ipermobilità articolare

NRSScala di valutazione numerica

SFNneuropatia a piccole fibre

SFN-SIQQuestionario sulle scorte di neuropatia e sintomi di piccole fibre

SNAPpotenziale d'azione del nervo sensoriale

vEDSsindrome vascolare di Ehlers-Danlos

 

CONTRIBUTI AUTORI

Daniele Cazzato, Marco Castori, Marina Colombi e Giuseppe Lauria hanno progettato lo studio; Daniele Cazzato, Marco Castori, Antonio Petrucci, Paola Grammatico, Chiara Dordoni e Marina Colombi hanno reclutato e valutato i pazienti; Daniele Cazzato, Eleonora Dalla Bella, Raffaella Lombardi e Francesca Caravello hanno eseguito la biopsia cutanea, processato il tessuto ed eseguito la quantificazione delle fibre nervose; Daniele Cazzato e Marco Castori hanno scritto il manoscritto; tutti gli autori hanno letto, modificato e approvato il manoscritto.

 

FINANZIAMENTI

Lo studio è stato finanziato da fondi istituzionali (Fondazione IRCCS Istituto di Neurologia "Carlo Besta", Ricerca Corrente, Ministero della Salute).

 

RIFERIMENTI 

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