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La classificazione internazionale 2017 delle sindromi di Ehlers-Danlos

December 13, 2017

Prima pubblicazione Articolo: 17 marzo 2017

Copyright © 2012 Wiley-Liss, Inc., una società Wiley

Fonte: AJMG- American Journal of Medical Genetics -Numero speciale: Le sindromi di Ehlers-Danlos: relazioni del consorzio internazionale sulle sindromi di Ehlers-Danlos.

Edizione a cura di: Brad T. Tinkle, Fransiska Malfait, Clair A. Francomano, Peter H. Byers

Volume 175, Numero 1-Marzo 2017  Pagine 8-26

 

Autori:

Fransiska Malfait,,Clair Francomano,,Peter Byers,,John Belmont,,Britta Berglund,,James Black,,Lara Bloom,,Jessica M. Bowen,,Angela F. Brady,,Nigel P. Burrows,,Marco Castori,,Helen Cohen,,Marina Colombi,,Serwet Demirdas,,Julie De Backer,,Anne De Paepe,,Sylvie Fournel-Gigleux,,Michael Frank,,Neeti Ghali,,Cecilia Giunta,,Rodney Grahame,,Alan Hakim,,Xavier Jeunemaitre,,Diana Johnson,,Birgit Juul-Kristensen,,Ines Kapferer-Seebacher,,Hanadi Kazkaz,,Tomoki Kosho,,Mark E. Lavallee,,Howard Levy,,Roberto Mendoza-Londono,,Melanie Pepin,F. Michael Pope,,Eyal Reinstein,,Leema Robert,,Marianne Rohrbach,,Lynn Sanders,,Glenda J. Sobey,,Tim Van Damme,,Anthony Vandersteen,,Caroline van Mourik,,Nicol Voermans,,Nigel Wheeldon,,Johannes Zschocke,,Brad Tinkle
 
 

Astratto

Le sindromi Ehlers-Danlos (EDS) sono un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disordini ereditari del tessuto connettivo (HCTD) caratterizzati da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. Negli ultimi due decenni, la Nosologia di Villefranche, che ha delineato sei sottotipi, è stata ampiamente utilizzata come standard per la diagnosi clinica di EDS. Per la maggior parte di questi sottotipi, le mutazioni erano state identificate nei geni codificanti per il collagene o nei geni che codificavano gli enzimi che modificano il collagene. Dalla sua pubblicazione nel 1998, è stato descritto un intero spettro di nuovi sottotipi di EDS e sono state identificate mutazioni in una serie di nuovi geni. Il consorzio internazionale EDS propone una classificazione EDS rivista, che riconosce 13 sottotipi. Per ciascuno dei sottotipi, proponiamo una serie di criteri clinici che sono suggestivi per la diagnosi. Tuttavia, in considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS, e della sovrapposizione clinica tra sottotipi EDS, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva di tutti i sottotipi EDS, ad eccezione del tipo ipermobile, si basa sulla conferma molecolare con identificazione di (a) varianti genetiche causali. Abbiamo anche rivisto i criteri clinici per l'EDS ipermobile al fine di consentire una migliore distinzione da altri disturbi di ipermobilità articolare. Per soddisfare le esigenze di ricerca, proponiamo anche uno schema patogenetico, che raggruppa sottotipi di EDS per i quali le proteine ​​causali funzionano all'interno dello stesso percorso. Ci auguriamo che la revisione della classificazione internazionale dell'ED servirà come nuovo standard per la diagnosi dell'EDS e fornirà un quadro per futuri scopi di ricerca. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

 

INTRODUZIONE

Le sindromi Ehlers-Danlos (EDS) sono un gruppo eterogeneo di alterazioni ereditarie del tessuto connettivo (HCTD) caratterizzate da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. L'eterogeneità clinica e genetica di questa condizione è stata a lungo riconosciuta. La "Nosologia di Berlino" del 1988 ha riconosciuto 11 sottotipi, definiti da numeri romani, basati su riscontri clinici e modalità di ereditarietà [Beighton et al., 1988]. L'interpretazione soggettiva di diversi segni clinici semiquantitativi, come ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea, fragilità tessutale e lividi, tuttavia, ha portato a incertezza clinica, confusione diagnostica per quanto riguarda il tipo di EDS e l'inclusione di condizioni fenotipicamente simili sotto la diagnosi ampia di EDS. Con la delucidazione delle basi biochimiche e molecolari di molti di questi tipi di EDS, una classificazione rivista, la "Nosologia di Villefranche", è stata pubblicata nel 1998 [Beighton et al., 1998]. Questa classificazione delineava sei sottotipi, per i quali sono stati definiti i criteri clinici maggiori e minori, e che includevano le basi biochimiche e molecolari, quando note. I numeri romani sono stati sostituiti da un nome descrittivo, che ha catturato le manifestazioni caratteristiche di ogni tipo. Un presupposto di fondo era che la maggior parte, se non tutti, di questi tipi di EDS erano una conseguenza delle alterazioni nei geni del collagene fibrillare o nei geni che codificano i modificatori del collagene.

 

Con la delucidazione delle basi biochimiche e molecolari di molti di questi tipi di EDS, una classificazione rivista, la "Nosologia di Villefranche", è stata pubblicata nel 1998. Questa classificazione delineava sei sottotipi, per i quali sono stati definiti criteri clinici maggiori e minori e che includevano la base biochimica e molecolare, quando nota.

 

Negli ultimi due decenni la Nosologia di Villefranche ha raggiunto il suo scopo ed è stata ampiamente utilizzata come standard per la diagnosi clinica dell'EDS e per la ricerca clinica su vari aspetti di queste condizioni. Tuttavia, dalla sua pubblicazione, è stato descritto un intero spettro di nuovi sottotipi di EDS, e con l'avvento delle strutture di sequenziamento di prossima generazione (NGS), sono state identificate mutazioni in una serie di nuovi geni, che non sono sempre, a prima vista , coinvolto nella biosintesi e / o nella struttura del collagene. Come tale, la classificazione di Villefranche sta mostrando la sua età. Inoltre, nella persistente mancanza di un difetto genetico, c'è un disperato bisogno di una migliore definizione clinica del tipo ipermobile di EDS e la sua delineazione da altri disordini di ipermobilità. Pertanto, abbiamo intrapreso una revisione completa della letteratura relativa all'EDS,

 

LA CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE 2017 PER LE SINDROME EHLERS-DANLOS

La nuova classificazione riconosce 13 sottotipi, come indicato nella Tabella I . Dopo un'attenta discussione sull'opportunità di mantenere una classificazione clinica rispetto a una classificazione genetica, proponiamo di mantenere una classificazione clinica, in cui vengono mantenuti i nomi descrittivi precedentemente stabiliti, poiché sono generalmente accettati e ampiamente utilizzati nella comunità medica, scientifica e dei pazienti . Per i fenotipi di EDS appena definiti, proponiamo un nuovo descrittore che cattura le manifestazioni caratteristiche del fenotipo.

Tabella I.  Classificazione clinica delle sindromi di Ehlers-Danlos, del modello di ereditarietà e della base genetica

 

 

Abbiamo incluso tutti i fenotipi che presentano le caratteristiche cliniche di base dell'EDS, ossia ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. In particolare, tali caratteristiche dovrebbero distinguere il tipo ipermobile ridefinito (EDS ipermobile, hEDS) da altri disturbi di ipermobilità articolare ( vedi anche " Un quadro per la classificazione dell'iper mobilità e delle condizioni correlate " di Castori et al., Questo numero ) . Alcuni fenotipi si sovrappongono clinicamente con altri HCTD, come "EDS miopatico", che è causato da mutazioni eterozigoti o bialleliche in COL12A1 ( mEDS) e che si sovrappone clinicamente con la miopatia di Bethlem e "EDS spondylodysplastic" causata da mutazioni B3GALT6 bialleliche (spEDS-B3GALT6 ), che si sovrappone clinicamente con la displasia spondilo-epimetafisaria con lassità articolare di tipo I (SEMD-JL1). Poiché molti pazienti con queste condizioni sono clinicamente sospettati di avere una forma di EDS, riteniamo che l'inclusione nella classificazione EDS sia giustificata. Questo è anche il caso della sindrome di Brittle Cornea. Al momento non abbiamo mantenuto l'eterotopia periventricolare periventricolare filamentaria (PVNH) correlata alla filamino-A con le caratteristiche dell'EDS all'interno della classificazione, poiché la maggior parte dei pazienti è presente principalmente con un fenotipo neurologico. Una minoranza di pazienti ha caratteristiche diverse di un HCTD, che possono includere aneurismi potenzialmente letali, tuttavia non vi sono dati pubblicati sufficienti per differenziare e prognosticare in modo affidabile il PVNH dal PVNH-EDS.

Raccomandiamo che l'inclusione o l'esclusione di queste condizioni nella classificazione EDS sia rivista negli anni futuri, quando saranno disponibili maggiori informazioni.

In linea con la Nosologia Villefranche del 1997, proponiamo una serie di criteri clinici maggiori e minori per ogni sottotipo EDS. Un criterio importante ha un'elevata specificità diagnostica poiché è presente nella grande maggioranza degli individui affetti e / o è caratteristico del disturbo e consente la differenziazione da altri sottotipi EDS e / o altri HCTD. Un criterio minore è un segno di minore specificità diagnostica, ma la sua presenza supporta la diagnosi. Per ciascuno dei sottotipi, abbiamo definito criteri clinici minimi maggiori o minori che sono indicativi per la diagnosi di un sottotipo specifico. Tuttavia, in considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS e della sovrapposizione clinica tra molti di questi sottotipi, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva dipendeper tutti i sottotipi, ad eccezione di hEDS, sulla conferma molecolare con identificazione di (a) variante (e) causativa nel rispettivo gene. Una diagnosi molecolare è estremamente importante ai fini del counseling, poiché consente di confermare la diagnosi precisa e fornisce informazioni sul modello di ereditarietà, sul rischio di recidiva e sulla prognosi e può guidare la gestione. Inoltre, consente la formazione di coorti omogenee per scopi di ricerca e futuri interventi terapeutici. Poiché la base genetica di hEDS è ancora sconosciuta, la diagnosi di questo sottotipo si basa sui risultati clinici, come delineato nei criteri rivisti per le hEDS.

 

In considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS e della sovrapposizione clinica tra molti di questi sottotipi, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva si basa su tutti i sottotipi, ad eccezione di hEDS, sulla conferma molecolare con identificazione di (a ) varianti causali nel rispettivo gene.

 

Le strategie diagnostiche molecolari dovrebbero basarsi su tecnologie NGS, che offrono il potenziale per il sequenziamento parallelo di più geni. Riqualificazione mirata di un pannello di geni, ad esempio COL5A1, COL5A2, COL1A1 e COL1A2, è un approccio tempo-costo-efficace per la diagnosi molecolare dell'EDS geneticamente eterogeneo. Quando non viene identificata alcuna mutazione (o nel caso di una condizione autosomica recessiva solo una mutazione), questo approccio deve essere integrato con una strategia di rilevamento della variante numero di copie (CNV) per identificare ampie delezioni o duplicazioni, ad esempio Amplificazione della sonda dipendente da Ligazione multipla ( MLPA), qPCR o analisi dell'array mirato. In alternativa, o in una seconda fase, è possibile utilizzare le sequenze dell'intero sequenziamento dell'esoma (WES) o del sequenziamento dell'intero genoma (WGS) e dell'RNA, con l'analisi dei dati che inizialmente si concentra sui geni di interesse per un sottotipo EDS specifico. In assenza dell'identificazione di una mutazione causale, questo approccio consente di estendere l'analisi ad altri geni all'interno del genoma.

 

La pelle atrofica / cicatrici allargate viste in EDS ipermobile rispetto al classico EDS. EDS Hypermobile. Cicatrice post-traumatica, atrofica e allargata in un giovane ( A ). Lo stiramento della pelle tra le dita dell'esaminatore rivela una lieve atrofia del derma sottostante ( B ). Un'ulteriore cicatrice atrofica e allargata dovuta alla guarigione della ferita si ripresenta dopo l'escissione di un nevo melanocitario in una giovane donna ( C ). EDS classico. Tipica cicatrice papiraceo ed emosiderica dopo riapertura della ferita ripetitiva e pseudotumore molluscoide in un uomo adulto ( D ). Papyraceous, ma non cicatrice emosiderica e ha acquisito la cute cutis laxa in una giovane donna ( E ). Sferoide sottocutaneo ( F ). Enorme pseudotumore molluscoide del gomito (G ).

 

L'interpretazione delle varianti di significato incerto (VUS), in particolare le varianti missense, dovrebbe includere la correlazione con il fenotipo clinico completo. In linea con le linee guida ACMG, le varianti supportate da alcune prove di patogenicità (ad esempio, alta in silicopunteggi, presenza in un dominio funzionalmente attivo) possono essere considerati "probabili patogeni". Gli studi di segregazione familiare possono aiutare a interpretare la patogenicità della variante e, per alcuni geni, sono disponibili test proteici ultrastrutturali, biochimici e / o funzionali, come descritto di seguito . Gli individui che ospitano una tale variante "probabile patogenica" dovrebbero essere seguiti clinicamente. Il counseling iniziale per tali pazienti dovrebbe indicare che il vero significato della variante non sarà noto fino a quando questi test aggiuntivi non saranno completati. A più lungo termine, è probabile che l'assegnazione della patogenicità sia facilitata dai dati provenienti da progetti su larga scala di sequenziamento del genoma in pazienti e coorti di controllo [Weerakkody et al., 2016 ].

Per i pazienti che soddisfano l'insieme dei requisiti clinici minimi per un sottotipo EDS specifico, ma (i) che non hanno accesso alla conferma molecolare; (ii) in cui uno o più VUS è / sono identificati in uno dei geni specifici del sottotipo EDS; o (iii) in cui non sono state identificate varianti causative in nessuno dei geni specifici del sottotipo EDS, può essere fatta una "diagnosi clinica provvisoria" di un sottotipo EDS e i pazienti devono essere seguiti clinicamente. Tuttavia, dovrebbero essere prese in considerazione diagnosi alternative e quindi test molecolari ampliati.

MECCANISMI PATOGENETICI ALLA BASE DEI SINDROMI DI EHLERS-DANLOS
Mentre la proposta di classificazione clinicamente orientata mira ad essere user-friendly per l'EDS non specialista, e offre ai pazienti e ai loro familiari una diagnosi "descrittiva" con la quale può identificarsi, una classificazione genetica fornisce un quadro migliore per la ricerca scopi e per lo sviluppo di future strategie di trattamento. Per soddisfare sia le esigenze cliniche che di ricerca, proponiamo, oltre alla classificazione clinica, uno schema patogenetico, che raggruppa sottotipi EDS per i quali le proteine, codificate dai geni causativi, funzionano all'interno della stessa via, e che probabilmente hanno condiviso meccanismi patogenetici, basati sulle conoscenze attuali (tab. II). Un simile raggruppamento di sottotipi di osteogenesi imperfetta (OI) per funzione genica è stato proposto ed è ampiamente adattato in ambito clinico e di ricerca.

 

Tabella II. Raggruppamento delle sindromi di Ehlers-Danlos secondo i meccanismi genetici e patogenetici sottostanti

 

 

 

 

CLASSIFICAZIONE DI EDS

EDS classico (cEDS)
  • Eredità

    Autosomica dominante

  • Criteri principali

    1. Iperestensibilità cutanea 1 e cicatrizzazione atrofica 2

    2. Ipermobilità articolare generalizzata (GJH) 3

  • Criteri minori

    1. Lividi facili 4

    2. Pelle morbida e pastosa 5

    3. Fragilità della pelle (o scissione traumatica)

    4. Pseudotumori molluscoidi 6

    5. Sferoidi sottocutanei 7

    6. Ernia (o storia dello stesso)

    7. Pieghe epicantali 8

    8. Complicazioni di ipermobilità articolare (es. Distorsioni, lussazione / sublussazione, dolore, flatfoot flessibile)

    9. Storia familiare di un parente di primo grado che soddisfa i criteri clinici

  • Criteri minimi indicativi per i cED:

    1. - Principio principale (1): iperestensibilità cutanea e cicatrizzazione atrofica

    Più

    • - O criterio principale (2): GJH

    • - E / o: almeno tre criteri minori

    Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

  • Base molecolare

    Più del 90% dei pazienti affetti da cEDS presenta una mutazione eterozigote in uno dei geni codificanti per il collagene di tipo V ( COL5A1 e COL5A2 ) [ Symoens et al., 2012 ; Ritelli et al., 2013 ; Zoppi et al., 2015 ] ( vedi anche "Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo classico", di Bowen et al., Questo numero ). Raramente, mutazioni specifiche nei geni che codificano per il collagene di tipo I possono essere associate a un fenotipo cEDS. Questi includono la sostituzione eterozigote COL1A1 c.934C> T, p. (Arg312Cys) [Malfait et al., 2007a ]. I pazienti che ospitano questa mutazione sono particolarmente a rischio di rottura vascolare, mentre i pazienti ospitano altri COL1A1le sostituzioni da arginina a cisteina sono associate ad altri fenotipi specifici ( vedi anche "Sindromi di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., questo numero ). Sodio dodecil solfato L'elettroforesi su gel di poliacrilammide (SDS PAGE) dimostra la migrazione di una banda extra nella frazione cellulare, e talvolta anche nella frazione media. Questa banda, che scompare dopo la riduzione con β-mercaptoetanolo, consiste in catene α legate al disolfuro [Malfait et al., 2007b ]. Inoltre, mutazioni bialleliche di COL1A2 che portano alla completa assenza della catena di collagene proα2 (I) possono anche presentare un fenotipo simile all'EDS, ma questi pazienti sono a rischio di sviluppare gravi problemi valvolari-cardiaci. Inoltre, l'ereditarietà di questa condizione è autosomica recessiva (vedi anche "EDS cardiaco-valvolare", di seguito, e "Sindromi di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., questo numero ). SDS PAGE dimostra la completa assenza di (proc) 2 catene di collagene di tipo I (pro) estratto dal derma [Schwarze et al., 2004 ; Malfait et al., 2006 ].

  •  

  • Verifica della diagnosi clinica Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include almeno i geni COL5A1 , COL5A2, COL1A1 e COL1A2 , o da WES o WGS, è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.In caso di indisponibilità dei test genetici, i risultati della microscopia elettronica a trasmissione (TEM) dei fiori di collagene sulla biopsia cutanea possono supportare la diagnosi clinica, ma non possono confermarla.L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, devono essere prese in considerazione diagnosi alternative in assenza di (a) mutazione COL5A1 , COL5A2, COL1A1 o COL1A2 .

Più del 90% dei pazienti affetti da cEDS ospita una mutazione eterozigote in uno dei geni codificanti per il collagene di tipo V ( COL5A1 e COL5A2 ).

 

EDS di tipo classico (clEDS)
  • Eredità

    Autosomico recessivo

  • Criteri principali

    1. Iperestensibilità della pelle, 9 con texture della pelle vellutata e assenza di cicatrici atrofiche

    2. GJH 9 con o senza lussazioni ricorrenti (più comunemente spalla e caviglia)

    3. Pelle facile da eccepire / ecchimosi spontanee

  • Criteri minori

    1. Deformità del piede: avampiede largo e paffuto, brachidattilia con pelle eccessiva; pes planus; alluce valgo; papule piezogeniche.

    2. Edema alle gambe in assenza di insufficienza cardiaca

    3. Debolezza muscolare prossimale e distale lieve

    4. Polineuropatia assonale

    5. Atrofia dei muscoli nelle mani e nei piedi

    6. Mani acrogeniche, dita di maglio, clinodattilia, brachidattilia

    7. Vaginale / utero / prolasso rettale

  • Criteri minimi indicativi per closed:

    • - Tutti e tre i criteri principali E una storia familiare compatibile con trasmissione autosomica recessiva.

    Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

  • Base molecolare

    Cleds è causato da una completa mancanza di Tenascina XB (TNX) dovuta a mutazioni bialleliche del TNXB , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze o alla delezione biallelica del TNXB . Di conseguenza la proteina TNX è completamente assente. TNXB è l'unico gene associato a cled.

  • Verifica della diagnosi

    L'analisi molecolare del gene TNXB deve essere utilizzata come test di conferma standard. Le difficoltà nel test del DNA sono legate alla presenza di uno pseudogene ( TNXA ), che è più del 97% identico all'estremità 3 del TNXB (esoni 32-44). Con la sola eccezione dell'esone 35, che mostra parzialmente una sequenza specifica di TNXB , le sequenze di esoni e di introni in questa regione sono identiche o quasi identiche sia nel gene che nello pseudogene. Ciò ha implicazioni sia per l'analisi di sequenziamento che per l'eliminazione / duplicazione.

    Per l'analisi sequenziale di TNXB , sono consigliati due approcci.

    1. Sequenziamento di Sanger dell'intero gene TNXB .

    2. Sequenziamento di prossima generazione del sequenziamento TNXB  + Sanger della regione dello pseudogene.

Entrambi gli approcci richiederanno un'analisi di sequenza della regione dello pseudogene-omologo in alcuni grandi ampliconi multi-esone.

Se nessuna o una sola mutazione causativa è identificata mediante sequenziamento classico, è necessario aggiungere ulteriori metodi che consentano il rilevamento di grandi delezioni / duplicazioni. Finora nessun metodo è in grado di rilevare specificamente CNV TNXB negli esoni altamente omologhi 32-34 e 36-44. L'analisi CNV dell'esone 35 è attualmente utilizzata per rilevare delezioni in questa regione, inclusa la delezione di 30 kb precedentemente descritta da Schalkwijk et al. [ 2001 ].

TNX, una grande glicoproteina a matrice extracellulare da 450 kDa, secreta dai fibroblasti cutanei, può essere rilevata con anticorpi diretti contro la sua estremità carbossiterminale. I pazienti con cled sono completamente impoveriti della proteina TNX nel siero. Ci riferiamo alla carta di Schalkwijk et al. [ 2001] per informazioni più dettagliate sul metodo utilizzato per rilevare TNX.

L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di una mutazione TNXB .

 

EDS cardiaco-valvolare (cvEDS)
  • Eredità

    Autosomica recessiva

  • Criteri principali

    1. Gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi (valvola aortica, valvola mitrale) 10

    2. Coinvolgimento della pelle: iperestensibilità della pelle, 11 cicatrici atrofiche, pelle sottile, lividi facili

    3. Ipermobilità articolare (generalizzata o limitata a piccole articolazioni)

  • Criteri minori

    1. Ernia inguinale

    2. Deformità del pectus (in particolare excavatum)

    3. Dislocazioni congiunte

    4. Deformità del piede: pes planus, pes planovalgus, alluce valgo

  • Criteri minimi indicativi per cvED:

    • - Criterio maggiore (1): gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi

    • - E una storia familiare compatibile con l'ereditarietà autosomica recessiva

    Più

    • - O: un altro criterio importante

    • - E / o: almeno due criteri minori

    Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

  • Base molecolare

    cvEDS è causato da una completa mancanza della catena proα2 del collagene di tipo I dovuta a mutazioni bialleliche COL1A2 , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze. COL1A2 è l'unico gene associato a cvEDS.

  • Verifica della diagnosi

    Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL1A2 o resequencing mirato di un pannello genico che include COL1A2 è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

    In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS PAGE dimostra l'assenza totale di catene (proc) α2 (I) di collagene.

    Considerando che l'assenza di questi risultati biochimici confermativi consente di escludere la diagnosi di cvED, l'assenza di questi dati genetici confermativi non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard.

Vascular EDS (vEDS)
  • Eredità

    Autosomica dominante

  • Criteri principali

    1. Storia familiare di vEDS con variante causativa documentata in COL3A1

    2. Rottura arteriosa in giovane età

    3. Perforazione del colon sigmoideo spontaneo in assenza di malattia diverticolare nota o altra patologia intestinale

    4. Rottura uterina durante il terzo trimestre in assenza di precedente sezione cesareo e / o grave periparto lacrimale perineo

    5. Formazione della fistola del seno carotideo-cavernoso (CCSF) in assenza di traumi

  • Criteri minori

    1. Lividi non correlati a traumi identificati e / o in siti insoliti come guance e schiena

    2. Pelle sottile e traslucida con maggiore visibilità venosa

    3. Aspetto facciale caratteristico

    4. Pneumotorace spontaneo

    5. Acrogeria

    6. Talipes equinovarus

    7. Lussazione congenita dell'anca

    8. Ipermobilità delle piccole articolazioni

    9. Rottura del tendine e del muscolo

    10. cheratocono

    11. Recessione gengivale e fragilità gengivale

    12. Vene varicose ad esordio precoce (sotto i 30 anni e nullipare se femmine)

  • Criteri minimi indicativi per VEDS:

    Una storia familiare di disturbo, rottura o dissezione arteriosa in individui di età inferiore ai 40 anni, rottura del colon sigmoideo inspiegabile o pneumotorace spontaneo in presenza di altre caratteristiche coerenti con VEDS dovrebbero condurre a studi diagnostici per determinare se l'individuo ha VEDS . I test per VEDS dovrebbero anche essere considerati in presenza di una combinazione delle altre caratteristiche cliniche "minori" sopra elencate.

    Anche per i clinici esperti la diagnosi clinica di VEDS può essere difficile. A causa delle implicazioni per il trattamento, la storia naturale e il rischio di ricorrenza, la diagnosi di VEDS si basa sull'identificazione di una variante causativa in un allele di COL3A1 .

  • Base molecolare

    I pazienti con VED in genere ospitano una mutazione eterozigote nel gene COL3A1 , codificante per il collagene di tipo III, con la rara eccezione di specifiche mutazioni di sostituzione dell'arginina-cisteina eterozigote in COL1A1 (c.934C> T, p.Arg312Cys; c.1720C> T , p.Arg574Cys e c.3277C> T, p.Arg1093Cys) che sono anche associati alla fragilità vascolare, imitando COL3A1 -vEDS [Malfait et al., 2007b ], ( vedi anche "Sindrome di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., Questo problema ).

    In casi molto rari, possono essere identificate varianti patogene bialleliche in COL3A1 .

  • Verifica della diagnosi clinica

    Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL3A1 o resequencing mirato di un pannello genico che include COL3A1 e COL1A1 (quest'ultimo per identificare le mutazioni di sostituzione da arginina a cisteina sopra elencate) è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

    L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di una mutazione COL3A1 o COL1A1 .

Una storia familiare di disturbo, rottura arteriosa o dissezione in individui di età inferiore ai 40 anni, rottura del colon sigmoideo inspiegata o pneumotorace spontaneo in presenza di altre caratteristiche coerenti con VEDS dovrebbero condurre a studi diagnostici per determinare se l'individuo ha vEDS.

 

Hypermobile EDS (hEDS)
  • Eredità

    Autosomica dominante

  • Base molecolare

    Sconosciuto

  • Diagnosi clinica

    La diagnosi di hEDS rimane clinica poiché non esiste ancora un'eziologia genetica affidabile o apprezzabile da testare nella grande maggioranza dei pazienti. Questo, in parte, riflette probabilmente l'eterogeneità genetica. Inoltre, la presentazione sindromica può variare in base all'età e al sesso. Esiste anche uno spettro clinico che va dalla ipermobilità articolare asintomatica, alla ipermobilità "non sindromica" con manifestazioni secondarie, alle hEDS (vedi "Un quadro per la classificazione dell'iperattività e delle condizioni correlate" di Castori et al., Questo numero). Una diagnosi di hEDS dovrebbe essere assegnata solo a coloro che soddisfano tutti i criteri descritti di seguito, che dovrebbero aiutare a ridurre l'eterogeneità e facilitare gli sforzi per scoprire le cause genetiche sottostanti della sindrome che, a loro volta, possono aiutare la gestione clinica. Poiché attualmente non esiste un test di laboratorio "gold standard" per confermare o confutare la diagnosi, prevediamo che la ricerca futura porterà a ulteriori revisioni di questi criteri clinici che richiedono una revisione periodica della letteratura medica pertinente. È inoltre fondamentale, poiché si tratta di una diagnosi clinica, essere relativamente sicuri che la presentazione del paziente non rappresenti uno dei molti altri disturbi del tessuto connettivo. Perciò,

    La diagnosi clinica di hEDS richiede la presenza simultanea dei criteri 1 E 2 E 3. Sono note annotazioni specifiche e ulteriori spiegazioni (ad esempio note a piè di pagina [FN]) per le caratteristiche selezionate.

Criterio 1: ipermobilità articolare generalizzata (GJH)

Ad oggi, il punteggio di Beighton (Fig. 2) è lo strumento più riconosciuto per valutare GJH ( vedere "Proprietà di misurazione dei metodi di valutazione clinica per classificare l' ipermobilità articolare generalizzata - una revisione sistematica" di Juul-Kristensen et al., Questo numero ). Secondo la definizione originale del punteggio Beighton e la sua successiva incorporazione nella nosologia di Villefranche per la hEDS, il limite per la definizione di GJH è ≥5 punti su 9. Tuttavia, l'intervallo di movimento articolare diminuisce con l'età [Soucie et al., 2011 ; McKay et al., 2016 ] e c'è una relazione inversa tra l'età di accertamento e il punteggio di Beighton [Remvig et al., 2007], quindi il cut-off di cinque potrebbe richiedere un'iperdiagnosi nei bambini e una sottodiagnosi tra adulti e anziani. Poiché GJH è considerato un prerequisito per la diagnosi di hEDS e GJH è un tratto costituzionale fortemente influenzato da condizioni acquisite e ereditate (ad esempio sesso, età, traumi passati, co-morbidità, ecc.), Alcuni adattamenti minori alla su cinque dovrebbe essere considerato per la diagnosi di hEDS. Il comitato per conto del consorzio internazionale sulle sindromi di Ehlers-Danlos propone ≥6 per i bambini e gli adolescenti pre-puberali, ≥5 per gli uomini e le donne puberali fino a 50 anni e ≥4 per quelli di età> 50 anni per HEDS. Questo può variare da altri tipi di EDS ma tali tipi hanno test di conferma.

 

Secondo la definizione originale del punteggio Beighton e la sua successiva incorporazione nella nosologia di Villefranche per la hEDS, il limite per la definizione di GJH è ≥5 punti su 9. Tuttavia, l'intervallo di movimento articolare diminuisce con l'età e non vi è una relazione inversa tra l'età di accertamento e il punteggio di Beighton, quindi il cut-off di cinque può richiedere un'iperdiagnosi nei bambini e una sotto-diagnosi tra adulti e anziani.

 

In individui con limitazioni articolari acquisite (chirurgia del passato, sedia a rotelle, amputazioni, ecc.) Che influenzano il calcolo del punteggio di Beighton, la valutazione di GJH può includere informazioni storiche utilizzando il questionario a cinque punti (5PQ) (Tabella III ) [Hakim e Grahame, 2003 ; Mulvey et al., 2013 ], sebbene questo non sia stato convalidato nei bambini ( vedere "Proprietà di misurazione dei metodi di valutazione clinica per classificare l'ipermobilità articolare generalizzata - una revisione sistematica" di Juul-Kristensen et al., Questo numero ). Se il punteggio di Beighton è 1 punto sotto il cut-off specifico per età e sesso E il 5PQ è "positivo" (= almeno due elementi positivi), allora può essere fatta una diagnosi di GJH.

 

Tabella III. Il questionario in cinque punti. Adattato da [Grahame and Hakim, 2003]

 

 

Il sistema di punteggio Beighton. Ogni articolazione viene misurata usando un goniometro e ciascun lato viene valutato indipendentemente come descritto [Juul-Kristensen et al., 2007]. ( A ) Con il palmo della mano e l'avambraccio appoggiati su una superficie piana con il gomito flesso a 90 °, se l'articolazione metacarpo-falangea del quinto dito può essere iperestesa di oltre 90 ° rispetto al dorso della mano, è considerato positivo, con un punteggio di 1 punto. ( B ) Con le braccia distese in avanti ma con la mano pronata, se il pollice può essere passivamente spostato per toccare l'avambraccio omolaterale è considerato positivo segnando 1 punto. ( C ) Con le braccia distese di lato e la mano in posizione supina, se il gomito si estende più di 10 °, si considera positivo segnando 1 punto. ( DMentre si sta in piedi, con le ginocchia bloccate in genu recurvatum, se il ginocchio si estende più di 10 °, si considera positivo segnando 1 punto. ( E ) Con le ginocchia bloccate diritte ei piedi uniti, se il paziente può piegarsi in avanti per posizionare il palmo totale di entrambe le mani sul pavimento proprio di fronte ai piedi, è considerato un punteggio positivo di 1 punto. Il punteggio totale possibile è 9. Figura gentilmente concessa dal Dr. Juul-Kirstensen .

 

Per i pazienti con punteggi Beighton inferiori, viene spesso considerata la valutazione di altre articolazioni, tra cui articolazione temporo-mandibolare, spalla, anca, piede, polso, caviglia e altre dita. Aumento della dorsiflessione del polso e della caviglia, aumento della rotazione dell'anca interna ed esterna e pes planus sono stati correlati con il punteggio di Beighton [Smits-Engelsman et al., Vedere "Proprietà di misurazione dei metodi di valutazione clinica per classificare l'ipermobilità articolare generalizzata-una revisione sistematica" di Juul -Kristensen et al., Questo numero ). 2011 ] Tuttavia, preoccupazioni simili su età, sesso e influenze ambientali, nonché metodologia di misurazione e valori di interruzione affidabili, limitare tale analisi come troppo soggettiva nella determinazione di GJH. Pertanto, l'uso di tali misurazioni non può essere fattorizzato in un algoritmo diagnostico in questo momento. Ovviamente, sono necessarie maggiori informazioni sulla metodologia di valutazione nella determinazione di GJH (

Infine, l'uso del sistema di punteggio Beighton è pensato per essere un metodo di screening diagnostico. Resta inteso che il genere, l'età, l'etnia, l'allenamento della forza, gli esercizi di stretching e il riscaldamento riguardano tutti JH e quindi GJH. Tuttavia, la sovracompensazione muscolare, le lesioni e la chirurgia possono causare ipermobilità articolare o ipomobilità. La sovracompensazione muscolare, come i muscoli posteriori della coscia, può influenzare negativamente il grado di estensione del ginocchio e la flessione lombare, mentre gli esercizi di stretching e il riscaldamento influiscono positivamente. Le ferite possono destabilizzare un giunto o, in alternativa, ridurre il movimento. La chirurgia può influenzare allo stesso modo un'articolazione. Ad esempio, una persona con fusione spinale lombare potrebbe non essere in grado di avere una flessione spinale in avanti "positiva" per il punteggio Beighton. Vi è la tentazione dei medici di considerare questo un punteggio positivo, ma senza la capacità attuale o la dimostrazione storica, dovrebbe essere valutato negativo. Un argomento potrebbe essere fatto per invalidare il punteggio di flessione spinale quindi il punteggio totale sarebbe otto e non nove. Tuttavia, non è noto se il numeratore (determinante di GJH) debba essere regolato in questa situazione. In teoria, questo ha senso, ma qual è il taglio appropriato? Pertanto, come ogni strumento clinico, esiste una certa soggettività e questa è una linea guida per non sostituire il giudizio del clinico esperto; tuttavia, è richiesta la standardizzazione delle procedure di prestazione. Si potrebbe voler etichettare tali persone come aventi "probabile GJH" ma al momento attuale, "Probabile GJH" non deve essere considerato un'alternativa del GJH diagnosticato oggettivamente (come descritto sopra) nel diagramma di flusso diagnostico di hEDS. Dovrebbe essere contemplato un esame più accurato delle fenocopie.

 

Criterio 2: due o più tra le seguenti caratteristiche (A-C) DEVE essere presente (ad esempio: A e B; A e C; B e C; A e B e C)
 

Caratteristica A: manifestazioni sistemiche di un disturbo del tessuto connettivo più generalizzato (deve essere presente un totale di cinque) 12

  • 1.Pelle insolitamente morbida o vellutata 13

  • 2.Iperestensibilità della pelle delicata 14

  • 3.Strie non spiegate come striae distensae o rubrae nella parte posteriore, nell'inguine, nelle cosce, nel seno e / o nell'addome in adolescenti, uomini o donne in età prepuberale senza una storia di guadagno o perdita significativa di grasso corporeo o peso

  • 4.Papule piezogenici bilaterali del tallone 15

  • 5.Ernia addominale ricorrente o multipla (es., Ombelicale, inguinale, crurale)

  • 6.Cicatrici atrofiche che coinvolgono almeno due siti e senza la formazione di cicatrici veramente papiracee e / o emosideriche come si vede nell'EDS classico 16

  • 7.Pavimento pelvico, prolasso rettale e / o uterino in bambini, uomini o donne nullipare senza una storia di obesità patologica o altre condizioni mediche predisponenti note

  • 8.Affollamento dentale e palato alto o stretto 17

  • 9.Aracnodattilia, come definito in uno o più dei seguenti elementi: (i) segno positivo del polso (segno Steinberg) su entrambi i lati; (ii) segno del pollice positivo (segno Walker) su entrambi i lati

  • 10.Arm span-to-height ≥1,05

  • 11.Prolasso della valvola mitrale (MVP) lieve o maggiore in base a rigorosi criteri ecocardiografici 18

  • 12.Dilatazione della radice aortica con punteggio Z> +2

Caratteristica B: storia familiare positiva, con uno o più parenti di primo grado che soddisfano in modo indipendente i criteri diagnostici attuali per le hEDS.

 

Caratteristica C: complicanze muscoloscheletriche (deve avere almeno uno)

  • 1.dolore muscoloscheletrico in due o più arti, ricorrenti ogni giorno per almeno 3 mesi

  • 2.Dolore cronico e diffuso per ≥3 mesi

  • 3.Dislocazioni articolari ricorrenti o instabilità franca articolare, in assenza di trauma (aob) 19

    • un.Tre o più dislocazioni atraumatiche nella stessa articolazione o due o più dislocazioni atraumatiche in due diverse articolazioni che si verificano in momenti diversi

    • b.Conferma medica dell'instabilità articolare in due o più siti non correlati al trauma 20

Criterio 3: tutti i seguenti prerequisiti devono essere soddisfatti
  • 1.Assenza di insolita fragilità cutanea, che dovrebbe prendere in considerazione altri tipi di EDS

  • 2.Esclusione di altre patologie del tessuto connettivo ereditarie e acquisite, incluse le condizioni reumatologiche autoimmuni. Nei pazienti con un disturbo del tessuto connettivo acquisito (es. Lupus, artrite reumatoide, ecc.), La diagnosi aggiuntiva di hEDS richiede di soddisfare entrambe le caratteristiche A e B del criterio 2. La caratteristica C del criterio 2 (dolore cronico e / o instabilità) non può essere contato verso una diagnosi di hED in questa situazione.

  • 3.Esclusione di diagnosi alternative che possono includere anche ipermobilità articolare mediante ipotonia e / o lassità del tessuto connettivo. Le diagnosi alternative e le categorie diagnostiche includono, ma non sono limitate a, disturbi neuromuscolari (ad es., EDS miopatico, miopatia di Bethlem), altri casi di HCTD (ad es. Altri tipi di EDS, sindrome di Loeys-Dietz, sindrome di Marfan) e displasie scheletriche (es. OI). L'esclusione di queste considerazioni può essere basata su anamnesi, esame fisico e / o test genetici molecolari, come indicato.

  • Commento generale

    Molte altre caratteristiche sono descritte nella HEDS, ma la maggior parte non sono sufficientemente specifiche né sensibili al momento da essere incluse nei criteri diagnostici formali ( vedere "Sindrome di Ehlers-Danlos di Hypermobile (Sindrome di Ehlers-Danlos Tipo III e tipo di ipermobilità della sindrome di Ehlers-Danlos): Descrizione clinica e storia naturale "di Tinkle et al., Questo numero). Questi includono ma non sono limitati a: disturbi del sonno, affaticamento, tachicardia ortostatica posturale, disturbi gastrointestinali funzionali, disautonomia, ansia e depressione. Queste altre manifestazioni sistemiche possono essere più debilitanti dei sintomi articolari, spesso compromettono la funzionalità e la qualità della vita e dovrebbero essere sempre determinate durante gli incontri clinici. Sebbene non facciano parte dei criteri diagnostici, la presenza di tali manifestazioni sistemiche può richiedere di prendere in considerazione le hEDS nella diagnosi differenziale. La ricerca futura dovrà concentrarsi su tali sintomi per convalidare qualsiasi associazione con le hEDS, descrivere sottogruppi o sotto-fenotipi e concentrarsi sulla gestione dei sintomi basata sull'evidenza nel contesto di hEDS.

Artrochalasia EDS (aEDS)
  • Eredità

    Autosomica dominante

  • Criteri principali

    1. Dislocazione dell'anca bilaterale congenita 21

    2. Grave GJH, con multiple dislocazioni / sublussazioni 22

    3. Iperestensibilità della pelle 22

  • Criteri minori

    1. Ipotonia muscolare

    2. cifoscoliosi

    3. Osteopenia radiologicamente blanda

    4. Fragilità tissutale, incluse cicatrici atrofiche

    5. Pelle facile da pulire

  • Criteri minimi indicativi per aED:

    • - Principio principale (1): lussazione dell'anca bilaterale congenita

    Più

    • - O criterio principale (3): iperestensibilità cutanea

    • - O criterio principale (2): grave GJH con dislocazioni / sublussazioni multiple e almeno altri due criteri minori

    Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

  • Base molecolare

    aEDS è causato da mutazioni eterozigoti in COL1A1 o COL1A2 , che causano la perdita totale o parziale dell'esone 6 del rispettivo gene. Nessun altro gene è associato all'EDS.

  • Verifica della diagnosi

    Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL1A1 e COL1A2 , o resequencing mirato di un pannello genetico che include questi geni, è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

    In caso di indisponibilità di test genetici, la SDS PAGE del collagene digerito con pepsina nello strato medio o cellulare dei fibroblasti cutanei dermici dimostra la presenza di una catena mutante pNα1 (I) o pNα2 (I) (catene precursore procollagen in cui il carbossile (C) -ma non viene amputato l'amino (N) -propetide).

    TEM di campioni di pelle mostra fibrille di collagene vagamente e casualmente organizzate con un diametro più piccolo e più variabile, e un contorno irregolare. Questi risultati possono supportare la diagnosi, ma non possono confermarla.

    L'assenza di una mutazione causale in COL1A1 o COL1A2 che porti alla completa o parziale delezione dell'esone 6 di entrambi i geni esclude la diagnosi di aED.

Dermatosparaxis EDS (dEDS)
  • Eredità

    Autosomica recessiva

  • Principali criteri:

    1. Estrema fragilità cutanea con rotture cutanee congenite o postnatali

    2. Caratteristiche craniofacciali caratteristiche, evidenti alla nascita o nella prima infanzia o che evolvono più tardi nell'infanzia 23

    3. Pelle ridondante, quasi rilassata, con eccessive pieghe della pelle ai polsi e alle caviglie

    4. Aumento delle rughe palmari

    5. Gravi lividi con rischio di ematomi e emorragie sottocutanee

    6. Ernia ombelicale

    7. Ritardo della crescita postnatale

    8. Arti corti, mani e piedi

    9. Complicanze perinatali dovute alla fragilità del tessuto connettivo 24

  • Criteri minori

    1. Texture della pelle morbida e pastosa

    2. Iperestensibilità della pelle

    3. Cicatrici atrofiche

    4. GJH 25

    5. Complicazioni della fragilità viscerale (es. Rottura della vescica, rottura diaframmatica, prolasso rettale)

    6. Sviluppo ritardato del motore 26

    7. osteopenia

    8. irsutismo

    9. Anomalie del dente

    10. Errori di rifrazione (miopia, astigmatismo)

    11. Strabismo

  • Criteri minimi suggestivi per dED:

    • - Principio principale (1): estrema fragilità cutanea

    • - AND criterio principale (2): caratteristiche craniofacciali caratteristiche

    Più

    • - O: un altro criterio importante

    • - E / o: tre criteri minori

    Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

  • Base molecolare

    dEDS è causato da mutazioni bialleliche in ADAMTS2 , il gene che codifica per ADAMTS-2, la principale N-proteinasi del procollagene I. È l'unico gene associato a dED.

  • Verifica della diagnosi

    Lo screening molecolare mediante sequenziamento di Sanger della resequencing mirata di un pannello genetico che include ADAMTS2 è indicato. Quando viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di individuazione del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

    In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS, PAGE dimostra la presenza di catene di pNα1 (I) e pNα2 (I) di procollagene di tipo I estratte dal derma in presenza di inibitori della proteasi o rilevate in colture di fibroblasti.

    TEM mostra fibrille di collagene in campioni di pelle colpiti con un modello geroglifico. Questi reperti ultrastrutturali sono solitamente tipici ma possono essere quasi indistinguibili da quelli osservati negli aED. In quanto tali, non sono sufficienti per confermare la diagnosi.

    L'assenza di questi dati di conferma non esclude la diagnosi di DEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di mutazioni di ADA