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Malattia di Fabry

December 14, 2017

 

Fonti articolo:

http://medmedicine.it

www.osservatoriomalattierare.it

 

La malattia di Anderson–Fabry è causata da accumulo lisosomiale ed è dovuta alla carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A. Questo porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (Gb3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo, con danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale tali da compromettere qualità e aspettativa di vita. I sintomi sono dolori anche molti forti agli arti, febbre, stanchezza e intolleranza agli sforzi, al caldo e al freddo eccessivi, talvolta anche disturbi dell’udito e della vista, sintomi non specifici che rendono piuttosto difficile la diagnosi, che può arrivare in età adulta. La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X.
Il codice di esenzione della malattia di Fabry è RCG080 (afferisce al gruppo "Difetti da accumulo di lipidi").Descritta per la prima volta nel 1989 da Anderson e Fabry.La malattia si manifesta nei maschi, ma spesso anche nelle donne eterozigoti.

 

 

Malattia di Fabry-Epidemiologia

  • 1 caso su 40.000 maschi

  • morte a 45 anni per gli uomini, 55 per le donne (in assenza di terapia sostitutiva) per complicanze renali e cardiache

  •  

Malattia di Fabry-Fisiopatologia

 

Essendo l’enzima localizzato sul cromosoma X  la malattia si manifesta, nella maggioranza dei casi, nel sesso maschile. In rari casi coinvolge in diversa misura e con caratteristiche diverse, il sesso femminile (in eterozigosi).

 

Il deficit enzimatico conduce al progressivo accumulo di glicosfingolipidi in particolare del globotriaosil-ceramide(Gb3) all’interno delle cellule di vari tessuti (cellule miocardiche, endoteliociti, cellule neuronali).

 

 Alterazioni a carico del sistema nervoso
  • sistema nervoso centrale: encefalopatia di Fabry

coinvolgimento di meningi, cellule neuronali, vasi sanguigni e alterazione della barriera emato-encefalica (BEE) con aumento delle proteine liquorali.

Possono essere presenti ectasie del circolo del Willis, trombi, infarti lacunari soprattutto a carico della sostanza bianca, dei nuclei della base e del tronco encefalico.

  • sistema nervoso periferico: alterazione dei vasa nervorum, distruzione delle fibre nervose prevalentemente amieliniche e ipomieliniche (“piccole fibre”), apoptosi delle cellule neuronali dei gangli-> neuropatia dolorosa

 Alterazioni a carico di cuore e vasi

Ispessimento delle pareti cardiache (in particolare del ventricolo sinistro e del setto interventricolare): il GB3 attiva i geni dell’ipertrofia + accumulo di glicosfingolipidi all’interno di vacuoli-> ipertrofia cardiaca

  • Anomalie della conduzione cardiaca-> aritmie

  • ispessimento ed alterazioni dell’endocardio-> valvulopatie (soprattutto mitraliche ed aortiche)

  • malattia coronarica, coinvolgimento dei vasi intramiocardici, aumento del consumo di O2-> ischemia miocardica

 Alterazioni renali
  • Infarcimento dei podociti da parte dei glicosfingolipidi-> alterazione della permeabilità glomerulare-> Ipertensione arteriosa, micro proteinuria, proteinuria, sindrome nefrosica, insufficienza renale

 

Malattia di Fabry-Clinica

 
Sistema nervoso
  • crisi di Fabry-> dolore acuto, urente a partenza dalle estremità con irradiazione in senso prossimale. Possono durare anche giorni.

  • Acroparestesie-> le variazioni di temperatura (caldo, frerddo) possono esacerbarle.

  • Intolleranza al caldo e al freddo

  • Astenia

  • Intolleranza all’esercizio fisico

  • Acufeni, ipoacusia

  • Disartria

  • Atassia

Vascolarizzazione del sistema nervoso
  • Ictus precoce, attacchi ischemici transitori (TIA)

  • Emiparesi

  • Vertigini

Apparato digerente
  • Dolore post-prandiale

  • nausea e diarrea

  • crampi addominali

 

Cute e Annessi

  •  Angiocheratomi: lesioni benigne dei vasi sub epidermici responsabili della colorazione rosso violacea acarico della cute. Tendono a schiari
    re con la pressione, Sono localizzate a livello della zona periombelicale, natiche, scroto ginocchia.

  • ipo/anidrosi -> dovuta a disfunzione del sistema nervoso autonomo e dall’accumulo all’interno delle ghiandole sudoripare del metabolita

     

Manifestazioni Oculari
  • Cornea verticillata (NB: presente anche nei pazienti che fanno uso di amiodarone, indometacina, clorochina. Non compromette la visione.)

  • Lesioni dei vasi congiuntivali e retinici

  • opacità lenticolari

Cuore e vasi
  • Ipertrofia ventricolare sinistra

  • Aritmie

  • Coronaropatie e Infarto miocardico

  • Angina Pectoris

  • Valvulopatie (soprattutto insufficienza mitralica)

  • Dispnea

Manifestazioni Renali
  • Insufficienza renale con aumento dei valori di creatininemia

  • Proteinuria

  • Alterazioni del riassorbimento, della secrezione e dell’escrezione tubulare

  • Iperazotemia

  • Urine isostenuriche

 

Sindrome di Fabry-Diagnosi

  1. Anamnesi ed esame obiettivo: ricerca di segni e sintomi clinici (vedi clinica).

  2. Dimostrazione dell’assenza o carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A

  3. Analisi del DNA con conferma della mutazione genetica responsabile della malattia (soprattutto nei pazienti di sesso femminile dove i livelli dell’enzima possono essere normali o lievemente diminuiti)

  4. RM del SNC: documenta l’encefalopatia di Fabry
    – Segno del pulvinar-> iperintensità del pulvinar con sequenze T1
    – Infarti lacunari

  5. Angio-RM-> per lo studio dei vasi intracranici (Anomalie e tortuosità)

  6. Esame del liquor con calcolo dell’indice di Link per escludere la Sclerosi Multipla

  7. Elettroneuromiografia e biopsia cutanea-> per lo studio della polineuropatia e la malattia delle piccole fibre a livello intraepidermico

  8. Ecocolordoppler dei vasi epiaortici
    – Ispessimento dell’intima e della media
    – Lesioni aterosclerotiche precoci soprattutto a livello del circolo vertebrale

  9. ECG

  10. ecocardiografia

  • ispessimento parietale con aspetto “a binario” dell’endocardio ventricolare

  • disfunzione diastolica

  • ipertrofia ventricolare sinistra

  • alterazioni valvolari

11. cardio-RM

  • studio morfologico

  • disfunzione microvascolare

12. Visita oculistica

 

Sindrome di Fabry – Diagnosi Differenziale

  • Sclerosi multipla

  • Artrite reumatoide

  • Sindrome di Raynaud

  • Tutte le cause di Ictus giovanile

  • Cardiomiopatie ipertrofiche

  • Altre malattie metaboliche da accumulo lisosomiale (es: malattia di Gaucher)

  • Patologie emorragiche (carenza dei fattori della coagulazione, piastrinopenia)

 

 Sindrome di Fabry – Terapia

Sostitutiva con agalsidasi (alfa e beta).

Nota: è importante riconoscere la malattia tempestivamente al fine di intraprendere la terapia sostitutiva prima che i danni siano irreversibili.

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