Please reload

Post recenti

I'm busy working on my blog posts. Watch this space!

Please reload

Post in evidenza

Prospettive di immunoterapia per neuropatie sensoriali dolorose delle piccole fibre e ganglionopatie

December 15, 2017

 

Neurotherapeutics-January 2016, Volume 13, Issue 1, pp 108–117

  • Anne Louise Oaklande

     

     

     

     

     

     

     

     

     

 

 

Le neuropatie periferiche più note sono quelle che colpiscono le grandi fibre mieliniche e motorie. Questi hanno cause e terapie immunologiche consolidate. Molto meno si sa sulle "piccole fibre" somatiche e autonome; le fibre C non mielinizzate, i delta-A sottilmente mielinizzati e i simpatici postgangliari. Le piccole fibre avvertono di dolore e prurito, innervano organi interni e tessuti e modulano le risposte infiammatorie e immunitarie. I sintomi della neuropatia delle piccole fibre comprendono dolore cronico e prurito, deficit sensoriale, edema e cambiamenti di colore, temperatura e sudorazione della pelle. La polineuropatia delle piccole fibre (SFPN) (NPF in italiano) causa anche sintomi cardiovascolari, gastrointestinali e urologici, la cui origine neurologica spesso non viene riconosciuta. Lo studio elettrodiagnostico di routine non rileva l'SFPN, Pertanto, per la conferma diagnostica sono raccomandate biopsie cutanee immunomarcate per rivelare gli assoni. Prove preliminari suggeriscono che la disimmunità causa alcuni casi di neuropatia delle piccole fibre. Diverse malattie autoimmuni, tra cui Sjögren e celiachia, sono associate a ganglionopatia dolorosa delle piccole fibre e assonopatia distale, e alcuni pazienti con SFPN "idiopatica" hanno evidenza di disimmunità organo-specifica, compresi i marcatori sierologici. Il Dysimmune SFPN si è inizialmente focalizzato su bambini e adolescenti perché mancano di altri fattori di rischio, ad esempio il diabete o esposizioni tossiche. In essi, l'evidenza rudimentale suggerisce meccanismi umorali piuttosto che cellulari e complemento del consumo. Prove preliminari supportano l'efficacia di corticosteroidi e immunoglobuline in bambini e pazienti adulti accuratamente selezionati. Questo documento rivede l'evidenza della causalità immunitaria e i dati limitati relativi all'immunoterapia per ganglioniti predominanti nelle piccole fibre, neuropatia regionale (sindrome del dolore regionale complessa) e SFPN distale. Questi dimostrano la necessità di sviluppare definizioni di casi e metriche di esito per migliorare la diagnosi, consentire studi prospettici e sezionare i meccanismi della neuropatia delle piccole fibre.

 

introduzione

I neuroni periferici erano categoricamente classificati in motori, sensori o autonomi. I neuroni sensoriali sono stati suddivisi in ampi recettori mielinati a bassa soglia rispetto ai recettori ad alto limite di diametro piccolo per stimoli dolorosi (nocicezione). Quindi lo studio molecolare ha offuscato la distinzione tra gli assoni nocicettivi e autonomici. Il colpevole è la fibra C non mielinizzata di piccolo diametro, che fa molto più del dolore sensoriale. Questo neurone evolutivamente primitivo funziona bidirezionalmente - il suo terminale assone distale non solo trasduce e trasmette il dolore, ma rilascia anche segnali chimici elettrici e paracrini che mantengono l'omeostasi tissutale. I segnali trofici della C-fibra sono fondamentali per l'integrità della pelle e dell'osso, ad esempio [ 1 , 2]. Altre secrezioni paracrali a fibra C modulano le risposte dei tessuti a lesioni o minacce. Nella "infiammazione neurogena" le fibre C rilasciano il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e i neuropeptidi della sostanza P dai loro terminali assali distali. Questi innescano vasodilatazione, stravaso di proteine ​​plasmatiche, edema tissutale, emoconcentrazione e diapedesis leucocitario [ 3 ]. Le fibre C modulano anche le risposte immunitarie, con mastociti in stretto contatto fisico e chimico [ 4]. A sua volta, la segnalazione della fibra C viene modificata da segnali infiammatori, tra cui serotonina, istamina, glutammato, trifosfato di adenosina, adenosina, sostanza P, peptide correlato al gene della calcitonina, bradichinina, eicosanoidi prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi, fattore di crescita nervoso, infiammatorio citochine e protoni. Questi si legano ai recettori di superficie della fibra C, compresi i recettori accoppiati a proteine ​​G, i canali di potenziale dei recettori transienti, i canali ionici sensibili agli acidi, i canali di potassio a 2 pori e le tirosin chinasi del recettore, come rivisto in Basbaum et al. [ 5 ]. Questi permettono a lesioni e infiammazioni di innescare e sensibilizzare la segnalazione del dolore. Il crosstalk tra nocicettivo e cellule immunitarie contribuisce alla difesa dell'ospite e alle malattie immuno-mediate [ 6] e vi sono prove preliminari che l'immunità disturbata è alla base di alcuni casi di neuropatia dolorosa a piccole fibre (SFN). Ciò suggerisce la nuova possibilità che l'immunoterapia possa essere un trattamento più efficace per il dolore (e altri sintomi) rispetto agli antidolorifici in tali pazienti. Data la scarsa efficacia a lungo termine, le complicazioni potenzialmente disastrose della terapia cronica con oppioidi e la sua mancanza di attività modificante la malattia, questa ipotesi merita ulteriore considerazione.

 

Ganglionite / Neuronite sensoriale dolorosa immuno-mediata

L'anatomia attesta l'importanza dei neuroni a piccole fibre nel proteggerci dai danni. Trasmettere segnali di dolore è solo una parte del loro ruolo più ampio. Durante lo sviluppo fetale, questi derivati ​​della cresta neurale migrano dal sistema nervoso centrale, abbandonando il rifugio della barriera emato-encefalica per fungere da sentinelle, posizionati per rilevare e rispondere rapidamente alle minacce ambientali. A tal fine, i capillari nei gangli sensoriali e somatici sono fenestrati. Questo espone i corpi cellulari dei neuroni ai segnali trasmessi per via ematica, ma li rende vulnerabili alle tossine, alle infezioni (ad es. HIV, al virus della varicella zoster) e agli attacchi immunitari [ 7 , 8]. I sintomi della ganglionopatia dipendono dal tipo di neurone preso di mira. Il danno a grandi neuroni sensoriali mielinizzati riduce il contatto, la vibrazione e la propriocezione, causando atassia, movimenti degli arti atetoidi e difficoltà di movimento, nonostante la forza conservata [ 9 ]. Meno attenzione è stata dedicata ai sintomi causati dall'attacco dei neuroni a piccole fibre; dolore neuropatico cronico distale, prurito e, talvolta, gonfiore e arrossamento. Le ganglionopatie sensoriali differiscono dalle assonopatie sensoriali distali per i loro segni e sintomi asimmetrici, asimmetrici e spesso prossimali, e talvolta hanno esordio più rapido. La ganglionite, in particolare dalla sindrome di Sjögren (SS), deve essere presa in considerazione nei pazienti con dolore neuropatico improvviso prossimale o irregolare a chiazze (Figura 1) . ). I pazienti rari possono richiedere una biopsia del ganglio per confermare la presenza di ganglionite e informare le decisioni sul trattamento. I reperti patologici caratteristici comprendono la perdita neuronale, i noduli di Nageotte e gli infiltrati mononucleati [ 10 ]. Nella ganglionite paraneoplastica, l'analisi immunoistochimica ha mostrato depositi di IgG intraneurici senza deposito del complemento [ 5 ]. Test meno invasivi per la ganglionite comprendono la risonanza magnetica della colonna vertebrale ad alta risoluzione, che a volte rivela lesioni iperintense T2-pesate o riduzione del volume nei gangli o nelle colonne dorsali. Il liquido cerebrospinale può avere alte proteine, cellule o bande di IgG oligoclonali. Gli studi di elettrodiagnostica possono rivelare un coinvolgimento delle fibre grandi come potenziali d'azione dei nervi sensoriali ridotti o assenti [ 7] e le biopsie cutanee possono rivelare una perdita dell'innervazione delle piccole fibre prossimale o non dipendente dalla lunghezza [ 11 ]. Questi test possono confermare oggettivamente la diagnosi e la considerazione immediata dell'immunoterapia, ma i risultati negativi non escludono la diagnosi. Tra i ganglioniti autoimmuni, la SS è meglio conosciuta, ma sono implicati anche l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e l'epatite autoimmune [ 8 ]. Il celiaco, un'altra condizione autoimmune associata alla ganglionite, è discusso nella sezione sulla polineuropatia poiché la maggior parte degli studi non ha distinto la ganglionopatia e l'assonopatia distale [ 12 , 13 ].

 

Fig. 1

Una donna con dolore cronico inspiegabile e rossore in entrambe le guance che si è raffreddata con un ventilatore (eritromelalgia facciale). Successivamente è stato riconosciuto come ganglio-trigemino-gangliare associato a sindrome di Sjögren. In seguito ha sviluppato dolore ai suoi piedi e mani; biopsia distale della pelle delle gambe confermata assonopatia distale delle piccole fibre. Le immunoterapie comprendevano corticosteroidi a lungo termine, chinacrina (che scoloriva le unghie) e immunoglobulina per via endovenosa. Neuropatia trigeminale isolata è stata riportata nel 7% di una serie di 30 pazienti con neuropatia associata a sindrome di Sjögren [ 15 ]; molti casi sono sieronegativi

 

Nella sindrome di Sjögren in cui predominano le piccole fibre, i pazienti hanno un risparmio relativo di modalità a fibra larga e hanno invece sintomi di SFN (Figura  1 ). In uno studio, la ganglionite pura delle piccole fibre SS è stata definita dalla presenza di sintomi sensoriali dolorosi con normali studi di conduzione nervosa e test neurofisiologici anormali per piccole fibre nervose o una bassa densità di fibre epidermiche all'interno della biopsia cutanea (Fig.  2 ) [ 14 ]. In uno studio francese che usa questa definizione, il 93% dei pazienti era di sesso femminile ed era molto meno probabile che avessero marker sierologici di Sjögren [ 14 ]. In un sondaggio basato su un ospedale di 120 pazienti con SS, il 25% aveva una neuropatia definita, con un'attribuzione pura di piccole fibre più comune [ 15]. Non tutti i pazienti con neuropatia SS riportano secchezza degli occhi o della bocca e in una serie di 20 pazienti, solo il 55% era sieropositivo per gli anticorpi SS-A / SS-B [ 16 , 17 ]. In pazienti sieronegativi con sospetto clinico elevato, si deve prendere in considerazione la biopsia di ghiandole salivari minori (le labbra) e / o il test per gli anticorpi anti-Ro52 / TRIM21 [ 18 ]. I pochi studi patologici sui gangli affetti da SS documentano l'infiltrazione di cellule mononucleari e prevalentemente T, associate a degenerazione cellulare, mancanza di germogli assonali e nessuna evidenza di vasculite franco. [ 10 ]

 

 Fig. 2

La perdita di fibre nervose immunomarcate PGP 9.5 in sezioni verticali dalla biopsia cutanea distale della gamba è il test principale utilizzato per confermare obiettivamente la polineuropatia delle piccole fibre. (A) La biopsia di un sano controllo maschile di 19 anni contiene abbondanti innervazioni (675 fibre / mm 2 di superficie cutanea). (B) La biopsia di un uomo bianco di 19 anni con polineuropatia delle piccole fibre dimostra una riduzione delle fibre epidermiche (155 fibre / mm 2 ) e del nervo dermico. La densità delle fibre al 1,3 ° centimetro delle norme di laboratorio conferma patologicamente la sua diagnosi. Le barre rappresentano 50 μm. Riprodotto con il permesso di [ 74 ]

 

Non c'è consenso su quale sia il miglior metodo per trattare la sindrome di Sjögren (SS). Alcuni pazienti non ricevono immunoterapia e, tra quelli trattati, non esiste un regime standard [ 16 , 17 ]. Le immunoterapie comuni comprendono glucocorticoidi a basso dosaggio di idrossiclorochina (<20 mg / die) e glucocorticoidi ad alte dosi (> 20 mg / die). Le opzioni di secondo livello includono rituximab (RTX) e immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) [ 19 ]. Il loro beneficio relativo per la neuropatia è sconosciuto, poiché la maggior parte degli studi clinici randomizzati (RCT) per SS non includevano end point neurologici. Un recente RCT non ha riportato alcun beneficio dell'idrossiclorochina 400 mg / die RTX (1 g somministrato due volte) per il dolore o altri esiti [ 20 , 21]. Piccole serie di casi supportano l'uso di IVIg per ganglioniti atassiche (fibre grandi) sensoriali [ 22 ]. Le migliori prove provengono da uno studio multicentrico francese che documenta l'efficacia di IVIg 2 g / kg per la neuropatia SS, inclusa la ganglionite non-ataxic (piccole fibre) [ 23 ].

Un'altra causa immunitaria della ganglionite è l'autoimmunità paraneoplastica associata agli anticorpi anti-Hu o alla proteina-5 del mediatore della risposta del collasso (CRMP-5) [ 24 , 25]. I tumori polmonari a piccole cellule sono inneschi particolari a causa della loro origine neuroendocrina. La terapia chiave è l'ablazione tumorale, che rimuove i driver antigenici e la cura degli effetti, ma durante la ricerca del tumore, o se non viene trovato alcun tumore, l'immunoterapia è obbligatoria. La ganglio sensoriale non è stato un risultato primario per gli studi clinici; quindi, vengono utilizzati agenti con efficacia documentata rispetto ad altri sintomi neurologici [ 26 , 27 ], che di solito iniziano con corticosteroidi e IVIg [ 28]. Un paziente senza tumore con neuronopatia sensoriale anti-Hu e dismotilità gastrica ha ottenuto un miglioramento costante per 2 anni dopo il trattamento con RTX [ 29 ]. Valutare i risultati del trattamento immunoterapico per la ganglionite è complicato dal fatto che fermare l'attacco immunitario potrebbe non migliorare i sintomi causati dalla morte precoce dei neuroni. Per esempio, la nevralgia post-erpetica può persistere molto tempo dopo che la ganglionite di herpes zoster si risolve [ 30 ]. Tuttavia, di solito migliora gradualmente e spesso si risolve, presumibilmente riflettendo il germogliamento degli assoni dai corpi cellulari sopravvissuti in bersagli non più controllati.

 

Sindrome dolorosa regionale complessa

La patogenesi di questa sindrome da dolore neuropatico post-traumatico, storicamente ricca, è ancora incompleta. Una caratteristica fondamentale è la dolorosa neuropatia mono- o oligo-post-traumatica in 1 estremità [ 31 ]. Il 90% dei casi è attivato da traumi (distorsioni / ceppi, fratture, iatrogene) e alcuni dei casi non traumatici seguono lesioni del nervo focale note o sospette, ad esempio infarto, intrappolamento e fuoco di Sant'Antonio [ 32 , 33 ]. La sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS) si distingue in modo definitivo dalla nevralgia post-traumatica da ulteriori segni visibili, in particolare "edema, alterazioni del flusso sanguigno cutaneo o anormale attività sudomotoria nella regione del dolore" [ 34 ] (Fig.  2). Molti sintomi riflettono la disfunzione microvascolare in un arto, e ci sono prove emergenti di un ruolo per l'autoimmunità.

Il neurologo americano S. Weir Mitchell caratterizzò per la prima volta il CRPS nei soldati della Guerra Civile Americana con gravi lesioni nervose penetranti come "causalgia" causata dal Caos greco (calore) e algia (dolore) [ 35 , 36 ], e nel 1900 Sudeck identificò i suoi effetti su ossa e articolazioni [ 37 , 38 , 39 ]. Nel 1946, Evans descrisse sintomi simili agli arti distali in pazienti senza lesioni nervose conosciute che chiamò "distrofia simpatica riflessa" [ 40 ]. Altri nomi storici includono "algodistrofia", "sindrome spalla-mano" e "atrofia di Sudeck" [ 37 ]]. Nel 1994 l'Associazione internazionale per lo studio del dolore ha creato la terminologia "sindrome del dolore regionale complesso" con il sottotipo CRPS-I che sostituiva la distrofia simpatica riflessa per i pazienti senza lesioni nervose documentate e la CRPS-II che sostituisce la causalgia per i pazienti con lesioni nervose localizzate [ 34 ]. Poiché non è mai stato specificato il modo in cui le lesioni nervose dovrebbero essere diagnosticate e le lesioni parziali o distali dei nervi rimangono spesso non diagnosticate, ad esempio quelle causate da flebotomia [ 41 ], la distinzione tra CRPS-I e CRPS-II è dubbia (vedi Tabella 1).per i criteri diagnostici dell'attuale Associazione internazionale per lo studio del dolore). Le prime preoccupazioni riguardo al fatto che la CRPS era causata dalla psicopatologia sono state risolte mediante dimostrazione patologica della disfunzione somatotopica e degenerazione di piccoli assoni non mielinizzati (Fig.  3 ) [ 42 , 43 , 44 ] e studi epidemiologici che non hanno trovato alcuna associazione con la psicopatologia [ 45 , 46 ]. Mentre il CRPS si risolve, cosa che di solito fa anche senza trattamento [ 47 ], l'edema, i cambiamenti di temperatura, l'iperidrosi e la crescita anormale dei capelli di solito si risolvono prima del dolore [ 48 , 49], quindi i pazienti in fase avanzata spesso non soddisfano più i criteri diagnostici per la CRPS ma solo per la nevralgia post-traumatica, dimostrando che si trovano su un continuum (Fig.  4 ).

 

Tabella 1

I criteri diagnostici di Budapest del 2003 per la sindrome da dolore regionale complesso (CRPS), approvati dall'associazione internazionale per lo studio del dolore nel 2012. Le distinzioni tra CRPS-I e CRPS-II sono mantenute e un terzo sottotipo, CRPS-NOS (non diversamente specificato ) è raccomandato. Riprodotto con il permesso di [ 96 ]

 

Definizione generale

La CRPS descrive una serie di condizioni dolorose caratterizzate da dolore regionale continuo (spontaneo e / o evocato) apparentemente sproporzionato nel tempo o nel grado al normale corso di qualsiasi trauma conosciuto o altra lesione. Il dolore è regionale (non in uno specifico territorio nervoso o dermatomo) e di solito ha una predominanza distale di anomalie sensoriali, motorie, sudomotorie, vasomotorie e / o trofiche. La sindrome mostra una progressione variabile nel tempo.

Per fare la diagnosi clinica devono essere soddisfatti i seguenti criteri :

1. Dolore persistente, che è sproporzionato rispetto a qualsiasi evento scatenante

2. Deve segnalare almeno 1 sintomo in 3 delle 4 seguenti categorie:

  Sensoriale : segnalazioni di iperestesia e / o allodinia

  Vasomotore : segnalazioni di asimmetria di temperatura e / o cambiamenti del colore della pelle e / o asimmetria del colore della pelle

  Sudomotore / edema : segnalazioni di edema e / o alterazioni della sudorazione e / o asimmetria sudatoria

  Motore / trofico : segnalazioni di diminuzione del range di movimento e / o disfunzione motoria (debolezza, tremore, distonia) e / o cambiamenti trofici (capelli, unghie, pelle)

3. Deve visualizzare almeno 1 segno al momento della valutazione in 2 o più delle seguenti categorie:

  Sensoriale : evidenza di iperalgesia (a puntura di spillo) e / o allodinia (a sensazione tattile leggera e / o temperatura e / o pressione somatica profonda e / o movimento articolare)

  Vasomotore : evidenza di asimmetria di temperatura (> 1 ° C) e / o cambiamenti di colore della pelle e / o asimmetria

  Sudomotore / edema : evidenza di edema e / o alterazione della sudorazione e / o asimmetria sudorifera

  Motore / trofico : evidenza di diminuzione del range di movimento e / o disfunzione motoria (debolezza, tremore, distonia) e / o cambiamenti trofici (capelli, unghie, pelle)

4. Non esiste altra diagnosi che spieghi meglio i segni e i sintomi

A scopo di ricerca : deve riportare almeno 1 sintomo in tutte e 4 le categorie di sintomi e almeno 1 segno (osservato alla valutazione) in 2 o più categorie di segni

 

 

Fig. 3

La sindrome dolorosa regionale complessa è una sindrome "dolore-plus" che colpisce 1 arto, solitamente distale a un trauma. Contribuisce al danno dei nervi focali (mononeuropatia). (A) Un lavoratore 4 anni dopo la ferita da schiacciamento del piede destro ha lasciato un forte dolore all'alluce che si è esteso a tutto il piede, che ha protetto dal contatto, anche dall'acqua del bagno. Scarsa igiene, edema lieve, cambiamento di colore e distonia delle dita dei piedi sono visibili. La storia e il segno di Tinel alla sua testa fibula destra suggerivano un danno al nervo peroneo, ma aveva paura di intraprendere uno studio elettrodiagnostico. (B) Una donna con dolore cronico, edema e vasodisregolazione nel piede sinistro e nella parte inferiore della gamba dopo bunionectomy anni prima. C'era anche ossificazione eterotopica della tibia sinistra. (C) Una donna altrimenti in buona salute diversi anni dopo la guarigione bruciata di secondo grado da una fuoriuscita di caffè bollente sulla parte superiore del piede destro. Da allora, il contatto in questa zona ha provocato forti dolori e formazione di vesciche (mostrate) seguite da ulcerazioni. Incapacità di indossare una scarpa preclusa all'occupazione. Riprodotto con il permesso di [31 ]

 

Fig. 4

L'etichettatura immunoistochimica delle biopsie cutanee in sezione verticale illustra l'origine assonale delle caratteristiche della sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS). Immunomarcatura CGRP (rossa) e PGP9.5 (verde) degli assoni della pelle. (A) Palmo palmare di controllo che dimostra un'abbondante innervazione normale delle ghiandole sudoripare, delle arterie (scatola) e degli shunt artero-venosi (avs) situati entro 2 mm dall'epidermide. La membrana basale è delineata da una linea bianca. Tutti esprimono abbondantemente PGP9.5, un marcatore panaxonal (frecce) e alcuni co-express CGRP, un neuropeptide a fibra C (punte di freccia). (B) La pelle di un paziente con CRPS conteneva ghiandole sudoripare con ridotta PGP + -innervazione (freccia), nessuna co-espressione CGRP e arteriole denervate, ipertrofiche (scatola). Barra della scala = 100 μm. Riprodotto con il permesso di [ 43 ]

 

Lo studio istologico non mostra infiltrati cellulari infiammatori nei tessuti affetti da CRPS [ 50]. L'infiammazione è principalmente neurogena e microvascolare [ 51 ]. L'arto distale è vulnerabile perché manca di circolazione collaterale e il sangue deve superare la gravità per uscire. I microvasi deboli causano molti dei segni caratteristici del danno alle piccole fibre: edema, a volte includendo vesciche e colori e temperature anomale (Fig.  2 ) [ 52 ]. L'emoconcentrazione intravascolare associata a fuoriuscite microvascolari promuove la diapedesi delle cellule infiammatorie nell'arto. La microvascolopatia CRPS è stata attribuita al malfunzionamento e alla degenerazione dei microrganismi innervati dei piccoli iberi distali al danno causale (Fig. 3 ) [ 43 ]. La denervazione degli shunt arterovenosi all'interno degli arti colpiti da CRPS permette al sangue di fluire direttamente dalle arteriole alle venule, bypassando i letti dei capillari e lasciando la pelle gonfia di sangue, mentre i tessuti profondi soffrono la fame di ossigeno e sostanze nutritive [ 43 ]. Questa ipossia innesca ulteriore infiammazione e dolore [ 53 , 54 ].

La letteratura documenta in modo variabile elevati livelli di citochine proinfiammatorie e altri marcatori infiammatori nel sangue e nei tessuti da pazienti con CRPS [ 55 ]; tuttavia, questi si riducono nel tempo [ 56 ]. Pochi studi hanno incluso altri controlli del dolore cronico, quindi i risultati potrebbero non essere specifici per CRPS [ 57 , 58 ]. Prove limitate suggeriscono che i sintomi della CRPS non sono migliorati dal trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei [ 59 ]. I corticosteroidi sono efficaci per il CRPS acuto, ma non per la maggior parte dei casi cronici [ 59]. Adalimumab, un anticorpo monoclonale umano ricombinante che blocca il legame del fattore di necrosi tumorale (TNF-a) è stato testato in uno studio non controllato di 10 pazienti con CRPS-I, con 6 responder [ 60 ]. Case report e uno studio su 42 pazienti hanno riportato l'efficacia di talidomide, un inibitore del fattore di necrosi tumorale-α [ 61 ], ma una fase II, RCT in cieco di lenalidomide, un derivato talidomide più sicuro, in 184 pazienti con CRPS-I non ha trovato efficacia [ 62 ]. Forse sarebbe stato più efficace se dato in precedenza nel corso.

Le prove recenti implicano l'autoimmunità in CRPS [ 63 ]. È stato riportato che i sieri di pazienti con CRPS ospitano autoanticorpi diretti contro i neuroni autonomi [ 64 , 65 ] e le IgG estratte da questi sieri riproducono alcune caratteristiche di CRPS nei topi [ 66 ]. Questi primi esperimenti di trasferimento passivo suggeriscono ruoli per cellule B e IgM [ 67 ] e autoanticorpi IgG [ 66 ]. Inoltre, vi è una forte evidenza patologica e fisiologica che le lesioni focali ai nervi sostenute durante l'intervento chirurgico (che viola la barriera del sangue-nervo) a volte innesca la neuropatia autoimmune [ 68]. Sebbene il CRPS non sia stato referenziato, gli interventi chirurgici sono un fattore scatenante comune per il CRPS ed è logico supporre che i traumi non chirurgici potrebbero anche innescare l'autoimmunità antinazionale. Inoltre, un gruppo ha riportato una modesta efficacia delle terapie immunomodulatorie per CRPS refrattario stabilito. Tra 6 pazienti con CRPS di vecchia data, alcuni hanno beneficiato dello scambio terapeutico con plasma [ 69 ]. Uno studio in aperto in 11 pazienti con CRPS e 1 RCT ben progettato in 12 pazienti ha riportato una modesta efficacia di IVIg, 1 g / kg [ 70 , 71 ]. Data la situazione disperata dei pazienti con CRPS refrattario, alcuni dei quali ricorrono all'amputazione degli arti per cercare di ridurre il loro dolore, sembrano essere indicati studi più ampi sull'IVIg e su altre terapie immunomodulatorie.

 

Polineuropatia delle piccole fibre

Il termine "polineuropatia" si riferisce al danno diffuso attraverso i nervi periferici. Le polineuropatie si manifestano solitamente alle estremità distali degli assoni, che sono le più vulnerabili alle interruzioni nella fornitura di energia o sostanze nutritive. La polineuropatia a piccole fibre (SFPN) si presenta tipicamente con dolore cronico diffuso a partire dai piedi e / o sintomi disautonomici, il più delle volte cardiovascolari o gastrointestinali. I sintomi cardiovascolari comprendono non solo ipotensione ortostatica e tachicardia, ma anche alterazione della funzione cognitiva, mal di testa ed intolleranza all'esercizio a causa dell'insufficienza circolatoria [ 72 , 73 , 74 ]. I sintomi gastrointestinali possono essere superiori o inferiori e riflettere la dismotilità e la circolazione splancnica inadeguata [ 75 ,76 ]. SFPN non può essere rilevato da elettromiografia o studi di conduzione nervosa standard, quindi sono necessari test speciali per la conferma oggettiva della diagnosi. Data la non specificità della maggior parte dei sintomi di SFPN, la conferma oggettiva è di routine e solitamente è richiesta per ottenere l'autorizzazione per trattamenti costosi. Le società neurologiche approvano l'uso di biopsie di biopsie cutanee dalla gamba distale (Fig.  2 ), test di funzionalità autonomica (AFT), che rileva l'attività autonoma e sudomotoria delle piccole fibre e la biopsia chirurgica dei nervi sensoriali, di solito il surale [ 77 , 78 ].

La biopsia cutanea è il test più accessibile in quanto può essere eseguita in qualsiasi struttura medica e inviata a un laboratorio accreditato. La gamba distale viene sottoposta a biopsia a 10 cm sopra il malleolo laterale, utilizzando lidocaina sottocutanea a tampone bicarbonato. Dopo aver trasportato il singolo pugno da 3 mm al laboratorio nel fissativo corretto, le biopsie sono sezionate verticalmente e immunomarcate contro PGP9.5, un marker pan-neuronale che rende visibili gli assoni mediante microscopia ottica. Poiché l'epidermide è innervata quasi esclusivamente da piccole fibre, le densità di innervazione misurate sotto il quinto centile di un modello di distribuzione normale sono universalmente accettate come conferma patologica di SFPN [ 77 , 78]. Un avvertimento è che la valutazione di ogni laboratorio sulla normalità della densità misurata di un paziente dipende dall'accuratezza dei loro dati normativi e dal loro modello statistico. Abbiamo riferito che sono necessarie norme e modelli separati per migliorare l'accuratezza diagnostica nei pazienti di età inferiore ai 20 anni [ 79 ]. Le biopsie distali della pelle delle gambe hanno un alto valore predittivo positivo ma un valore predittivo negativo più basso. A volte viene aggiunta una seconda biopsia dalla coscia per migliorare la sensibilità e informare sulla dipendenza dalla lunghezza.

Come altre polineuropatie, l'SFPN è causato da problemi medici sottostanti che devono essere identificati per un trattamento ottimale. Il diabete e le cause tossiche sono meglio conosciute [ 80 ], ma sono anche associate diverse condizioni autoimmuni sistemiche [ 14 ]. Oltre alla ganglionite, Sjögren causa anche SFPN distale doloroso [ 81 ]. In una serie di 20 casi di SS patologicamente confermati, un terzo aveva un SFN puro, un terzo aveva un coinvolgimento misto di fibre grandi e piccole e un terzo non era completamente caratterizzabile [ 17 ]. Il mio gruppo ha trovato anticorpi SS-A / SS-B nel 9,2% dei 98 pazienti testati con SFPN oggettivamente verificato [ 82]. Vari antigeni neuronali sono stati implicati nell'assonopatia della sindrome di Sjögren (SS), ma la verifica è stata elusiva (recensione in [ 83 ]). Uno studio multicentrico francese ha documentato l'efficacia di IVIg 2 g / kg per la neuropatia SS, inclusa l'assonopatia sensorimotoria [ 23 ].

La celiachia (sprue) è un'altra malattia autoimmune e SFPN distale, così come atassia e polineuropatia a grandi fibre [ 12 , 13 ]. I sintomi si sviluppano quando individui suscettibili che trasportano antigeni di antigene leucocitario ad alto rischio allagano il grano, la segale o l'orzo ingeriti. I sintomi classici sono diarrea cronica malassorbente, flatulenza, anemia da carenza di ferro e perdita di peso, ma le manifestazioni neurologiche sono comuni, anche nella metà circa con "celiaco silenzioso" che manca di sintomi gastrointestinali. In una serie di 409 pazienti britannici affetti da celiachia, il 13% presentava segni clinici e neurofisiologici di neuropatia sensoriale [ 12]. Un'indagine patologica di> 28.000 pazienti svedesi con verifica endoscopica del celiaco ha identificato un rischio aumentato di 2,8 volte di neuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, un rischio aumentato di 4,2 volte di neuropatia autonomica e un rischio 7,6 volte più elevato di mononeurite multiplex, ma nessuna associazione con polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta [ 84 ]. Uno studio su 20 pazienti con SFPN idiopatica ha rilevato che l'8% aveva malattia celiaca confermata per via endoscopica [ 85 ]. Il mio gruppo ha trovato marcatori di anticorpi anti-TTG-IgA per la celiachia nel 3,5% di 109 pazienti con SFPN "idiopatico" [ 82 ].

I sintomi della neuropatia associata alla celiachia includono intorpidimento asimmetrico o parestesie di arti, mani, piedi o viso e atassia sensoriale da lieve a moderata, spesso con una distribuzione non dipendente dalla lunghezza [ 13 ]. Le manifestazioni neurologiche appaiono mediate da entrambe le risposte cellulari e umorali e lo studio autoptico dei gangli delle radici dorsali colpite da celiachia ha mostrato infiltrati linfocitari con risvolto perivascolare [ 12 ]. Le biopsie cutanee mostrano una ridotta innervazione epidermica (Fig.  2 ), spesso in un pattern non dipendente dalla lunghezza [ 13 ]. Sono anche implicati anticorpi IgG contro gliadina, anticorpi anti-gliadina deammidata di gliadina, anticorpi IgA contro endomisio e anticorpi IgA contro diverse transglutaminasi (rivisto in [ 86]). Non tutta la neuropatia celiaca è in grado di contribuire con carenze vitaminiche immunologiche e malassorbenti [ 87 ], sebbene in genere queste siano presenti come cerebellare / atassia piuttosto che SFN. Il trattamento cardine, una dieta senza glutine per tutta la vita, è difficile. Le immunotopie vengono talvolta aggiunte per pazienti molto malati [ 12 ], ma non ci sono studi randomizzati. Una casistica di 3 pazienti con celiachia sottoposta a biopsia ha riportato che sia l'atassia cerebellare che l'SFN doloroso sono migliorati dopo l'aggiunta di IVIg alle diete prive di glutine [ 88 ].

In aggiunta alle cause sistemiche autoimmuni sopra descritte di SFN, ci sono prove emergenti che alcuni casi di SFPN di causa sconosciuta ("SFPN idiopatico") sono causati da disimmunità tissutale acuta o cronica, simile alla fibra grande disfunzionale tessuto-specifica neuropatie sindrome di Guillain-Barré e neuropatia infiammatoria cronica. Diversi autori hanno documentato casi di steroidi responsivi di SFPN idiopatico [ 89 , 90 ]. La mia paziente, raffigurata in Fig.  5, non aveva storia di autoimmunità o marcatori sierologici, ma il suo grave dolore neuropatico refrattario agli arti, gonfiore e arrossamento rispondeva entro poche ore al metilprednisolone per via endovenosa, i suoi sintomi si risolvevano entro un anno e non richiedevano più trattamento, e rimase senza trattamento o recidiva per più di un decennio, coerente con una forma autoimmune monofasica acuta di SFPN [ 90 ].

 

Fig. 5Un ventenne in buona salute con polineuropatia da corticosteroide sensibile a corticosteroide improvvisa e grave. (A) A 5 settimane post-esame, poco prima dell'immunoterapia, vi è un grave dolore agli arti distali, edema, arrossamento, necrosi tessutale precoce e perdita sensoriale. I sintomi disautonomici includevano tachicardia e ipertensione. Oppioidi ad alte dosi e gabapentin erano inefficaci per il dolore e immerse le mani e i piedi in acqua fredda per ridurre il dolore (eritromelalgia). La mano destra e il piede sinistro hanno ulcere cutanee precoci dall'ischemia tissutale. (B) I corticosteroidi ad alto dosaggio hanno portato ad un miglioramento immediato in tutti i segni e sintomi, incluso il dolore. Un mese dopo, durante il cono del prednisone, si risolvevano il rossore e l'edema, le ulcere guarivano e il primo muscolo dorsale interosseo sinistro aveva atrofia neurogena, coerente con il danno di bystander alle fibre motorie mielinizzate. Riprodotto con il permesso di [90 ]

 

Questo rapporto ha portato i referral di altri giovani pazienti, per lo più con sintomi cronici, e abbiamo pubblicato una serie di 41 pazienti con dolore cronico diffuso e inspiegabile prima dei 21 anni [ 74 ]. Il test obiettivo ha rivelato un SFPN definito nel 59% e un probabile SFPN nel 17% dei casi. Tra questi, il 98% aveva anche sintomi cardiovascolari, gastrointestinali o urologici, che documentavano l'unità dei sintomi disautonomici e somatici in SFPN. Esami approfonditi per le cause di questa "SFPN ad esordio precoce" hanno identificato solo le storie di malattie autoimmuni nel 33% dei pazienti e i marcatori sierologici di immunità disordinata nell'89%. Il trattamento con terapia immunomodulante ha giovato all'80% dei 15 pazienti trattati [ 74]. Questi rapporti caratterizzano provvisoriamente le forme disimmune acute e croniche di SFPN. Le poche prove disponibili finora, come il normale liquido cerebrospinale, la mancanza di cellularità all'interno delle biopsie nervose e la presenza di anticorpi antinucleari e il basso complemento sierico C3 e C4, suggeriscono l'immunità innata e autoanticorpata, molto probabilmente coinvolgendo la classica o la lectina piuttosto che la via del complemento alternativo [ 74 ].

Questi rapporti forniscono anche una motivazione per il trattamento di pazienti attentamente selezionati con terapie immunomodulatorie. I candidati devono avere sintomi coerenti con SFPN, conferma obiettiva della diagnosi, esclusione di altre cause, mancato miglioramento con la gestione dei sintomi e, idealmente, marcatori sierologici di immunità / infiammazione. Data la mancanza di altre opzioni e la disabilità del dolore cronico diffuso, in particolare per i bambini e i giovani adulti, è ragionevole considerare almeno i trattamenti immunomodulatori dimostrati efficaci per altre neuropatie autoimmuni. Nella nostra serie, tra i 15 pazienti ad esordio precoce trattati con studi di corticosteroidi di 1-2 mesi il 67% è migliorato e 1 paziente ha sviluppato cataratta. Tra gli 11 pazienti ad esordio precoce trattati almeno 3 volte con IVIg, 2 g / kg / mese, il 38% non ha risposto e ha interrotto il trattamento,74 ]. Gli eventi avversi erano come previsto e in gran parte gestibili. Ripetere biopsie cutanee e AFT ha fornito la conferma oggettiva della rigenerazione assonale.

Di recente abbiamo esaminato i risultati di 46 pazienti consecutivi di tutte le età con SFPN obiettivamente confermata, attribuzione disimmunitaria e trattamento con ≥ 1 ciclo di IVIg a 2 g / kg per 4 settimane; l'esito primario era il cambiamento del dolore [ 91 ]. Tra i 31 con punteggi di dolore al basale ≥ 3, il dolore pretrattamento era significativamente ridotto e, tra i 28 pazienti con AFT pre e post trattamento, l'elevata prevalenza di AFT anormale al basale era dimezzata. I punteggi globali delle impressioni di cambiamento dei pazienti hanno mostrato che il 70% si è valutato come migliorato [ 91]. Pertanto, le prove preliminari supportano l'uso di corticosteroidi a breve termine e IVIg a lungo termine per pazienti accuratamente selezionati con SFPN. Questi dati retrospettivi forniscono anche una motivazione per lo svolgimento di studi prospettici e per la definizione dei meccanismi di SFPN autoimmune.

Una nuova scoperta è che circa la metà dei pazienti con fibromialgia ha evidenza oggettiva di SFPN. L'etichetta "fibromialgia" descrive un complesso di sintomi che in precedenza non aveva alcun legame con la patologia, lasciando i praticanti attribuendoli alla psicopatologia o "sensibilizzazione centrale" non specificata. Poiché la fibromialgia colpisce diversi per cento della popolazione, la salute pubblica e le implicazioni economiche sono considerevoli. Gli studi iniziali di biopsia cutanea patologica che identificavano la perdita di innervazione cutanea sono stati seguiti da prove elettrofisiologiche che le fibre C si attivano spontaneamente ed eccessivamente nei pazienti con fibromialgia come nei pazienti a controllo positivo con SFPN ma controlli non normali [ 74 , 92 , 93 , 94]. Gli studi successivi sono stati finora di supporto (ad es. [ 95 ]), quindi la sovrapposizione biologica tra fibromialgia e SFPN sembra confermata. "Fibromyalgia" è un'etichetta applicata a una famiglia di disturbi multisintoma con diverse cause sottostanti, e può essere sostituita, poiché il vecchio termine "congestione polmonare" è stato sostituito da diagnosi patologiche specifiche, ad esempio insufficienza cardiaca, tubercolosi e cancro ai polmoni.

Questa nuova scoperta non è ancora ampiamente nota, ma le richieste di valutare pazienti con fibromialgia per SFPN stanno già aumentando. Sembrano giustificati come SFPN ha cause sottostanti identificabili che a volte possono essere trattate definitivamente e occasionalmente curate. Tuttavia, né la biopsia cutanea né la microneurografia sono ampiamente disponibili, quindi sono necessari strumenti diagnostici più semplici. Le implicazioni per l'immunoterapia sono nette ma certe. Una percentuale di pazienti con fibromialgia ha evidenza di meccanismi infiammatori / disimmuni in virtù anche di avere malattie autoimmuni sistemiche, profili disimmuni nel sangue o nella pelle e / o miglioramento dei sintomi della fibromialgia dopo l'immunoterapia [ 93]. Confrontando i pazienti con fibromialgia con quelli senza disturbi reumatologici autoimmuni sistemici ha rivelato che il 44% di quelli con autoimmunità sistemica contro il 27% di quelli senza di essa aveva biopsie cutanee coerenti con SFPN [ 95 ]. Pertanto, può essere ragionevole considerare seriamente l'immunoterapia per il sottogruppo di pazienti con fibromialgia con SFPN confermata, evidenza di mediazione immunitaria, esclusione di altre cause e risposta inadeguata ai trattamenti basati sui sintomi.

 

Conclusione

Lo sviluppo di metodi obiettivi per rilevare la perdita di piccole fibre, in particolare biopsie cutanee immunomarcate per rivelare l'innervazione delle piccole fibre (Fig.  2)), sta iniziando a migliorare la consapevolezza e l'individuazione di malattie a piccole fibre. Sono più comuni e diversi che apprezzati. Esiste ora una prova preliminare delle cause disastrose di alcune neuropatie che si presentano principalmente con dolore neuropatico o sintomi disautonomici, in particolare nei pazienti con Sjögren, celiachia o sindromi paraneoplastiche. Dati limitati ora suggeriscono che gli SFN disimmuni rispondono alle immunoterapie come altre condizioni neurologiche autoimmuni. Dato il disagio, la disabilità, i costi elevati e la prevalenza del dolore cronico e delle malattie multisintomatiche diffuse, è evidente la necessità di stabilire e convalidare le misure di esito, verificare la proporzione delle malattie causate dalla disimmunità, dissezionare i meccanismi molecolari e condurre studi prospettici sulle immunoterapie .

 

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato, in parte, dal National Institutes of Health (K24NS059892, R01NS093653). Riconosco la guida del defunto John W. Griffin MD con gratitudine.

 

Riferimenti
  1. 1.

    Fukuda T, Takeda S, Xu R, et al. Sema3A regulates bone-mass accrual through sensory innervations. Nature 2013 23;497:490–493.CrossRefGoogle Scholar

  2. 2.

    Hsieh ST, Lin WM. Modulation of keratinocyte proliferation by skin innervation. J Invest Dermatol 1999;113:579–586.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  3. 3.

    Levine J, Dardick SJ, Basbaum AI, Scipio E. Reflex neurogenic inflammation 1. contribution of the peripheral nervous system to spatially remote inflammatory responses that follow injury. J Neurosci 1985;5:1380–1386.PubMedGoogle Scholar

  4. 4.

    Egan CL, Viglione-Schneck MJ, Walsh LJ, et al. Characterization of unmyelinated axons uniting epidermal and dermal immune cells in primate and murine skin. J Cutan Pathol 1998;25:20–29.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  5. 5.

    Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009 16;139:267–284CrossRefGoogle Scholar

  6. 6.

    McMahon SB, Russa FL, Bennett DL. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease. Nat Rev Neurosci 2015 19;16:389–402.CrossRefGoogle Scholar

  7. 7.

    Kuntzer T, Antoine JC, Steck AJ. Clinical features and pathophysiological basis of sensory neuronopathies (ganglionopathies). Muscle Nerve 2004;30:255–268.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  8. 8.

    Sheikh SI, Amato AA. The dorsal root ganglion under attack: the acquired sensory ganglionopathies. Pract Neurol 2010;10:326–334.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  9. 9.

    Cole JD, Katifi HA. Evoked potentials in a man with a complete large myelinated fibre sensory neuropathy below the neck. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;80:103–107.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  10. 10.

    Griffin JW, Cornblath DR, Alexander E, et al. Ataxic sensory neuropathy and dorsal root ganglionitis associated with Sjögren's syndrome. Ann Neurol 1990;27:304–315.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  11. 11.

    Lauria G, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Pareyson D. Epidermal nerve fiber density in sensory ganglionopathies: clinical and neurophysiologic correlations. Muscle Nerve 2001;24:1034–1039.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  12. 12.

    Hadjivassiliou M, Rao DG, Wharton SB, Sanders DS, Grunewald RA, Davies-Jones AGB. Sensory ganglionopathy due to gluten sensitivity. Neurology 2010 14;75:1003–1008.Google Scholar

  13. 13.

    Brannagan TH, III, Hays AP, Chin SS, et al. Small-fiber neuropathy/neuronopathy associated with celiac disease: skin biopsy findings. Arch Neurol 2005 1;62:1574–1578.Google Scholar

  14. 14.

    Sene D, Cacoub P, Authier FJ, et al. Sjögren syndrome-associated small fiber neuropathy: Characterization from a prospective series of 40 cases. Medicine 2013 Aug 26 [Epub ahead of print].Google Scholar

  15. 15.

    Sene D, Jallouli M, Lefaucheur JP, et al. Peripheral neuropathies associated with primary Sjogren syndrome: immunologic profiles of nonataxic sensory neuropathy and sensorimotor neuropathy. Medicine 2011;90:133–138.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  16. 16.

    Birnbaum J. Peripheral nervous system manifestations of Sjögren syndrome: clinical patterns, diagnostic paradigms, etiopathogenesis, and therapeutic strategies. Neurologist 2010;16:287–297.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  17. 17.

    Chai J, Herrmann DN, Stanton M, Barbano RL, Logigian EL. Painful small-fiber neuropathy in Sjögren's syndrome. Neurology 2005 27;65:925–927.Google Scholar

  18. 18.

    Brito-Zeron P, Ramos-Casals M. Advances in the understanding and treatment of systemic complications in Sjogren's syndrome. Curr Opin Rheumatol 2014;26:520–527.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  19. 19.

    Gheitasi H, Kostov B, Solans R, et al. How are we treating our systemic patients with primary Sjogren syndrome? Analysis of 1120 patients. Int Immunopharmacol 2015;27:194–199.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  20. 20.

    Gottenberg JE, Ravaud P, Puechal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjogren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA 2014;312:249–258.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  21. 21.

    Devauchelle-Pensec V, Mariette X, Jousse-Joulin S, et al. Treatment of primary Sjogren syndrome with rituximab: a randomized trial. Ann Intern Med 2014;160:233–242.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  22. 22.

    Takahashi Y, Takata T, Hoshino M, Sakurai M, Kanazawa I. Benefit of IVIG for long-standing ataxic sensory neuronopathy with Sjögren's syndrome. IV immunoglobulin. Neurology 2003;60:503–505.PubMedGoogle Scholar

  23. 23.

    Rist S, Sellam J, Hachulla E, et al. Experience of intravenous immunoglobulin therapy in neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome: a national multicentric retrospective study. Arthritis Care Res 2011;63:1339–1344.CrossRefGoogle Scholar

  24. 24.

    Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001;124:1138–1148.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  25. 25.

    Kalanie H, Harandi AA, Mardani M, et al. Trigeminal neuralgia as the first clinical manifestation of anti-hu paraneoplastic syndrome induced by a borderline ovarian mucinous tumor. Case Rep Neurol 2014;6:7–13.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  26. 26.

    Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol 2006;13:682–690.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  27. 27.

    Honnorat J. Therapeutic approaches in antibody-associated central nervous system pathologies. Rev Neurol (Paris) 2014;170:587–594.CrossRefGoogle Scholar

  28. 28.

    Honnorat J. Early-onset immunotherapy by intravenous immunoglobulin and corticosteroids in well characterized onconeural-antibody-positive paraneoplastic neurological syndrome. Clin Exp Immunol 2014;178(Suppl. 1):127–129.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  29. 29.

    Coret F, Bosca I, Fratalia L, Perez-Griera J, Pascual A, Casanova B. Long-lasting remission after rituximab treatment in a case of anti-Hu-associated sensory neuronopathy and gastric pseudoobstruction. J Neurooncol 2009;93:421–423.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  30. 30.

    Oaklander AL. The density of remaining nerve endings in human skin with and without postherpetic neuralgia after shingles. Pain 2001;92:139–145.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  31. 31.

    Oaklander AL, Fields HL. Is reflex sympathetic dystrophy/complex regional pain syndrome type I a small-fiber neuropathy? Ann Neurol 2009;65:629–638.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  32. 32.

    de Rooij AM, Perez RSGM, Huygen FJ, et al. Spontaneous onset of complex regional pain syndrome. Eur J Pain 2010;14:510–513.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  33. 33.

    Förster M, Umnus A, Siebrecht D, Baron R, Wasner G. A case of pain, motor impairment, and swelling of the arm after acute herpes zoster infection. Pain 2012;153:2478–2481.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  34. 34.

    Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. 2nd ed. IASP Press, Seattle, 1994.Google Scholar

  35. 35.

    Mitchell SW. Injuries of nerves and their consequences. Dover Publications, American Academy of Neurology Reprint Series (1965 edition), New York, 1864.Google Scholar

  36. 36.

    Mitchell SW, Morehouse GR, Keen WM. Gunshot wounds and other injuries of nerves. J.B. Lippincott, Philadelphia, PA, 1864.Google Scholar

  37. 37.

    Sudeck PHM. Über die akute (reflektorische) Knochenatrophie nach Entzündungen und Verletzungen an den Extremitäten und ihre klinischen Erscheinungen. Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlen 1901;5:277.Google Scholar

  38. 38.

    Kozin F, McCarty DJ, Sims J, Genant H. The reflex sympathetic dystrophy syndrome. I. Clinical and histologic studies: evidence for bilaterality, response to corticosteroids and articular involvement. Am J Med 1976;60:321–331.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  39. 39.

    Kozin F, Genant HK, Bekerman C, McCarty DJ. The reflex sympathetic dystrophy syndrome. II. Roentgenographic and scintigraphic evidence of bilaterality and of periarticular accentuation. Am J Med 1976;60:332–338.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  40. 40.

    Evans JA. Reflex sympathetic dystrophy. Surg Gynecol Obstet 1946;82:36–44.PubMedGoogle Scholar

  41. 41.

    Horowitz SH. Peripheral nerve injury and causalgia secondary to routine venipuncture. Neurology 1994;44:962–964.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  42. 42.

    Oaklander AL, Rissmiller JG, Gelman LB, Zheng L, Chang Y, Gott R. Evidence of focal small-fiber axonal degeneration in complex regional pain syndrome-I (reflex sympathetic dystrophy). Pain 2006;120:235–243.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  43. 43.

    Albrecht PJ, Hines S, Eisenberg E, et al. Pathologic alterations of cutaneous innervation and vasculature in affected limbs from patients with complex regional pain syndrome. Pain 2006;120:244–266.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  44. 44.

    van der Laan L, ter Laak HJ, Gabreels-Festen A, Gabreels F, Goris RJ. Complex regional pain syndrome type I (RSD): pathology of skeletal muscle and peripheral nerve. Neurology 1998;51:20–25.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  45. 45.

    de Mos M, Huygen FJ, Dieleman JP, Koopman JS, Stricker BH, Sturkenboom MC. Medical history and the onset of complex regional pain syndrome (CRPS). Pain 2008;139:458–466.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  46. 46.

    Beerthuizen A, Spijker A, Huygen FJPM, Klein J, de Wit R. Is there an association between psychological factors and the Complex Regional Pain Syndrome type 1 (CRPS1) in adults? A systematic review. Pain 2009;145:52–59.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  47. 47.

    Sandroni P, Benrud-Larson LM, McClelland RL, Low PA. Complex regional pain syndrome type I: incidence and prevalence in Olmsted county, a population-based study. Pain 2003;103:199–207.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  48. 48.

    Huge V, Lauchart M, Magerl W, et al. Complex interaction of sensory and motor signs and symptoms in chronic CRPS. PLoS ONE 2011;6:e18775.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  49. 49.

    Birklein F, Riedl B, Sieweke N, Weber M, Neundörfer B. Neurological findings in complex regional pain syndromes--analysis of 145 cases. Acta Neurol Scand 2000;101:262–269.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  50. 50.

    Tilman PBJ, Stadhouders AM, Jap PHK, Goris RJA. Histopathologic findings in skeletal muscle tissue of patients suffering from reflex sympathetic dystrophy. Micron Microscop Acta 1990;21:271–272.CrossRefGoogle Scholar

  51. 51.

    Weber M, Birklein F, Neundörfer B, Schmelz M. Facilitated neurogenic inflammation in complex regional pain syndrome. Pain 2001;91:251–257.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  52. 52.

    Webster GF, Iozzo RV, Schwartzman RJ, Tahmoush AJ, Knobler RL, Jacoby RA. Reflex sympathetic dystrophy: Occurrence of chronic edema and nonimmune bullous skin lesions. J Am Acad Dermatol 1993;28:29–32.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  53. 53.

    Eltzschig HK, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation. N Engl J Med 2011;364:656–665.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  54. 54.

    Birklein F, Weber M, Ernst M, Riedl B, Neundörfer B, Handwerker HO. Experimental tissue acidosis leads to increased pain in complex regional pain syndrome (CRPS). Pain 2001;87:227–234.CrossRefGoogle Scholar

  55. 55.

    Parkitny L, McAuley JH, Di Pietro F, et al. Inflammation in complex regional pain syndrome: A systematic review and meta-analysis. Neurology 2013 1;80:106–117.Google Scholar

  56. 56.

    Lenz M, Üçeyler N, Frettloh J, et al. Local cytokine changes in complex regional pain syndrome type I (CRPS I) resolve after 6 months. Pain 2013;154:2142–2149.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  57. 57.

    Iwatsuki K, Arai T, Ota H, et al. Targeting anti-inflammatory treatment can ameliorate injury-induced neuropathic pain. PLoS One 2013;8:e57721.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  58. 58.

    Üçeyler N, Rogausch JP, Toyka KV, Sommer C. Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies. Neurology 2007 3;69:42–49.Google Scholar

  59. 59.

    Kingery WS. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997;73:123–139.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  60. 60.

    Eisenberg E, Sandler I, Treister R, Suzan E, Haddad M. Anti tumor necrosis factor - alpha adalimumab for complex regional pain syndrome type 1 (CRPS-I): A case series. Pain Pract 2013;13:649–656.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  61. 61.

    Schwartzman RJ, Chevlen E, Bengtson K. Thalidomide has activity in treating complex regional pain syndrome. Arch Intern Med 2003 23;163:1487–1488.Google Scholar

  62. 62.

    Manning DC, Alexander G, Arezzo JC, et al. Lenalidomide for complex regional pain syndrome type 1: Lack of efficacy in a phase II randomized study. J Pain 2014;15:1366–1376.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  63. 63.

    Goebel A, Blaes F. Complex regional pain syndrome, prototype of a novel kind of autoimmune disease. Autoimmun Rev 2013;12:682–686.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  64. 64.

    Kohr D, Tschernatsch M, Schmitz K, et al. Autoantibodies in complex regional pain syndrome bind to a differentiation-dependent neuronal surface autoantigen. Pain 2009;143:246–251.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  65. 65.

    Kohr D, Singh P, Tschernatsch M, et al. Autoimmunity against the beta(2) adrenergic receptor and muscarinic-2 receptor in complex regional pain syndrome. Pain 2011;152:2690–2700.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  66. 66.

    Tekus V, Hajna Z, Borbely E, et al. A CRPS-IgG-transfer-trauma model reproducing inflammatory and positive sensory signs associated with complex regional pain syndrome. Pain 2014;155:299–308.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  67. 67.

    Li WW, Guo TZ, Shi X, et al. Autoimmunity contributes to nociceptive sensitization in a mouse model of complex regional pain syndrome. Pain 2014;155:2377–2389.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  68. 68.

    Staff NP, Engelstad J, Klein CJ, et al. Post-surgical inflammatory neuropathy. Brain 2010;133:2866–2880.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  69. 69.

    Goebel A, Jones S, Oomman S, Callaghan T, Sprotte G. Treatment of long-standing complex regional pain syndrome with therapeutic plasma exchange: a preliminary case series of patients treated in 2008–2014. Pain Med 2014;15:2163–2164.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  70. 70.

    Goebel A, Netal S, Schedel R, Sprotte G. Human pooled immunoglobulin in the treatment of chronic pain syndromes. Pain Med 2002;3:119–127.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  71. 71.

    Goebel A, Baranowski A, Maurer K, Ghiai A, McCabe C, Ambler G. Intravenous immunoglobulin treatment of the complex regional pain syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med 2010 2;152:152–158.Google Scholar

  72. 72.

    Benarroch EE. Postural tachycardia syndrome: a heterogeneous and multifactorial disorder. Mayo Clin Proc 2012;87:1214–1225.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  73. 73.

    Poda R, Guaraldi P, Solieri L, et al. Standing worsens cognitive functions in patients with neurogenic orthostatic hypotension. Neurol Sci 2012;33:469–473.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  74. 74.

    Oaklander AL, Klein MM. Evidence of small-fiber polyneuropathy in unexplained, juvenile-onset, widespread pain syndromes. Pediatrics 2013;131:e1091-e1100.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  75. 75.

    Parkman HP, Yates K, Hasler WL, et al. Clinical features of idiopathic gastroparesis vary with sex, body mass, symptom onset, delay in gastric emptying, and gastroparesis severity. Gastroenterology 2011;140:101–115.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  76. 76.

    Pasricha PJ, Colvin R, Yates K, et al. Characteristics of patients with chronic unexplained nausea and vomiting and normal gastric emptying. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:567–576.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

  77. 77.

    England JD, Gronseth GS, Franklin G, et al. Practice Parameter: Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2009 13;72:177–184.Google Scholar

  78. 78.

    Lauria G, Hsieh ST, Johansson O, et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol 2010;17:903–909.CrossRefPubMedGoogle Scholar

  79. 79.

    Klein MM, Downs H, O'Neil K., Oaklander AL. Skin biopsy of normal children demonstrates inverse correlation between age and epidermal nerve fiber density, meaning age-specific norms are needed. Ann Neurology 2014;76:S69Google Scholar

  80. 80.