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Intolleranza ortostatica e sindrome da tachicardia ortostatica posturale nella sindrome da ipermobilità articolare / Sindrome di Ehlers-Danlos,tipo Ipermobile: disregolazione neurovegetativa o insufficienza autonomica?

December 21, 2017

BioMed Research International Volume 2017 (2017),

Article ID 9161865, 7 pages

https://doi.org/10.1155/2017/9161865

 

Claudia Celletti,1 Filippo Camerota,1 Marco Castori,2 Federica Censi,3 LauraGioffrè,4 Giovanni Calcagnini,3 and Stefano Strano4

1Physical Medicine and Rehabilitation, Umberto I Hospital, Rome, Italy

2Unit of Clinical Genetics, San Camillo-Forlanini Hospital, Rome, Italy

3Department of Cardiovascular, Dysmetabolic and Aging-Associated Diseases, Italian Institute of Health, Rome, Italy

4Department of Heart and Great Vessels “A. Reale”, Sapienza University of Rome, Rome, Italy

_Correspondence should be addressed to Claudia CellettiReceived 31 October 2016; Revised 16 January 2017; Accepted 19 January 2017; Published 12 February 2017Academic Editor: Ramazan Akdemir

 

Sindrome da ipermobilità articolare / Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo ipermobile (JHS / EDS-HT), è una malattia ereditaria del tessuto connettivo principalmente caratterizzata da ipermobilità articolare generalizzata, anomalie della struttura cutanea e disfunzioni viscerali e vascolari, comprendenti anche sintomi di disfunzione autonomica. Questo studio mira a valutare ulteriormente il coinvolgimento autonomo cardiovascolare in JHS / EDS-HT da una batteria di test funzionali.

Metodi. La risposta ai test del riflesso cardiovascolare comprendente la respirazione profonda, la manovra di Valsalva, il rapporto 30/15, il test dell'impugnatura e il test di inclinazione all'addome sono stati studiati in 35 adulti JHS / EDS-HT. Anche la variabilità della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa è stata analizzata mediante analisi spettrale rispetto al gruppo di pazienti sani di età e sesso.

Risultati. Il rapporto Valsalva era normale in tutti i pazienti, ma il 37,2% di questi non era in grado di terminare il test. A inclinazione, il 48,6% dei pazienti mostrava tachicardia ortostatica posturale, intolleranza ortostatica al 31,4%, risultati normali del 20%. Solo un paziente aveva ipotensione ortostatica. L'analisi spettrale ha mostrato valori di sensibilità al baroreflex significativamente più elevati rispetto ai controlli. Conclusioni. Questo studio conferma il profilo anomalo cardiovascolare negli adulti con JHS / EDS-HT e ha trovato la sensibilità al baroreflex più elevata come un potenziale marcatore di malattia e indizio per la ricerca futura.


INTRODUZIONE

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) è un termine generico per un gruppo di malattie ereditarie del tessuto connettivo molle principalmente caratterizzate da ipermobilità articolare generalizzata, anomalie della struttura della pelle e fragilità o disfunzioni viscerali e vascolari [1]. La nosologia corrente identifica sei principali varianti di EDS, con i tipi classici, ipermobile e vascolare più comuni [1]. Più recentemente, diversi studi hanno suggerito e in parte dimostrato una sovrapposizione clinica tra EDS, tipo ipermobile (EDS-HT) e sindrome di ipermobilità articolare (JHS) [2, 3]. Ad oggi il JHS è definito come una condizione reumatologica sottodiagnostica che mostra ipermobilità articolare generalizzata, dolore muscoloscheletrico cronico e ulteriori reperti e presenta una comune aggregazione familiare [4]. La diagnosi di EDS è confermata da strumenti molecolari nella maggior parte dei tipi eccetto che per l'EDS-HT e l'affine JHS, entrambe le restanti diagnosi cliniche basate sui criteri disponibili [4, 5]. Al momento, l'opinione prevalente è di considerare provvisoriamente JHS e EDS-HT una singola entità (cioè JHS / EDS-HT) [2]. In JHS / EDS-HT, l'ipermobilità articolare generalizzata con dislocazioni articolari ricorrenti e dolore cronico da moderato a severo sono stati i reclami più frequenti e gravi, ma sono stati segnalati anche crampi muscolari, tendiniti, mal di testa e affaticamento [6]. La compromissione della propriocezione, il controllo posturale e la forza muscolare sono fattori che possono contribuire all'instabilità articolare [7]. Lo spettro clinico associato a JHS / EDS-HT non è limitato all'apparato muscolo-scheletrico. Tra le manifestazioni viscerali comuni di JHS / EDS-HT, sono stati segnalati ripetutamente sintomi sintomatici correlati a una disfunzione autonomica sottostante [8, 9]. In particolare, diversi autori hanno descritto intolleranza ortostatica (OI) e sintomi di tachicardia ortostatica posturale (POTS) in JHS / EDS-HT [10-13].

La POTS è una delle manifestazioni più comuni di OI ed è definita come un aumento della frequenza cardiaca (HR) di ≥30 bpm o un aumento di HR a ≥120 bpm di solito entro i primi 10 minuti dell'ortostasi associata a sintomi di OI ma senza ipotensione ortostatica (OH), che a sua volta è definita come una caduta di> 20 mmHg in pressione sistolica (PA) o> 10 mmHg in pressione diastolica indipendentemente dai cambiamenti nella FC [14, 15]. La diagnosi di POTS è strumentale e l'associazione con i sintomi non è lineare. Pertanto, ci sono pazienti che manifestano disturbi probabilmente correlati a qualche disfunzione autonomica ma che non soddisfano i criteri diagnostici di POTS. Il termine OI è usato per descrivere i pazienti che sviluppano sintomi su inclinazione in piedi o testa a testa (HUT) ma non soddisfano i criteri di POTS [16].

Questo studio mira a valutare il profilo di risposta autonomica e sintomi correlati in JHS / EDS-HT mediante test HUT e analisi spettrale della frequenza cardiaca e variabilità della pressione sanguigna.

 

Materiali e metodi


Soggetti
I pazienti sono stati selezionati tra quelli che hanno frequentato il Joint Hybridility Outpatient Service presso l'Ospedale Universitario Umberto I di Roma. La diagnosi di JHS e EDS-HT è stata stabilita applicando criteri diagnostici pubblicati. In particolare, l'ipermobilità articolare generalizzata è stata valutata dal punteggio Beighton (BS) con un punteggio massimo di nove e un cut-off di quattro (≥4 / 9) per JHS e cinque (≥5 / 9) per EDS-HT [17 ]. Quindi, i criteri di Villefranche sono stati utilizzati per l'EDS-HT [1], mentre il punteggio di Brighton è stato applicato per JHS [4]. Anche se manca ancora un consenso sulla corretta procedura per eseguire una diagnosi differenziale soddisfacente, sono stati esclusi i disturbi parzialmente sovrapposti su basi cliniche e, se necessario, molecolari come descritto altrove [18]. Nessuno dei pazienti aveva diabete, insufficienza cardiaca, grave ipertensione arteriosa o aritmie cardiache, né aveva alcun farmaco che potesse influenzare la regolazione cardiovascolare autonoma. Tutti i partecipanti hanno dato il loro consenso informato prima dell'iscrizione.

 

 Procedura
Tutti i pazienti sono stati studiati presso il Laboratorio Cardiovascolare Autonomo e l'Unità di Sincope del Dipartimento di Cuore e Grossi Vasi "A. Reale ", Ospedale Universitario Umberto I di Roma. Per escludere una malattia cardiovascolare potenzialmente preesistente non correlata al disturbo genetico sottostante, tutti i pazienti sono stati sottoposti a una valutazione cardiovascolare completa comprendente anamnesi completa e esame fisico, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), Holter 24 H, ematocrito ed ecocardiogramma. I pazienti selezionati sono stati sottoposti a test di riflesso cardiovascolare comprendenti respirazione profonda, manovra di Valsalva, rapporto di 30/15, test di impugnatura e HUT.

Durante i test, la PA arteriosa continua è stata registrata in modo non invasivo mediante una tecnica foto-pletismografica (monitor Task Force 3040i di CNSystems). Le serie di variabilità battito-battito per HR e BP sono state calcolate in base alle linee guida HR variabilità [19]. Ogni battito è stato ottenuto con il riconoscimento numerico delle onde R (R-R, tachogramma). I valori sistolici sono stati rilevati nello stesso ciclo cardiaco (S-S, sistogramma).

 

 Test  dei riflessi cardiovascolari


Respirazione profonda
I partecipanti hanno respirato al massimo con una frequenza di 6 respiri al minuto, seguendo il comando di una palla oscillante sullo schermo di un computer. Sono stati registrati un totale di 8 cicli respiratori e il test è stato ripetuto dopo 2 minuti di riposo. Il test di respirazione profonda è stato considerato normale se la variazione della frequenza cardiaca era di 15 battiti / min o più, borderline se 11-14 battiti / min e patologica se 10 battiti / min o meno [20]. L'intervallo delle risorse umane è stato calcolato come misura della reattività parasimpatica [21].

 

Manovra Valsalva
Il partecipante ha soffiato in un boccaglio tra 40 e 50 mmHg per 15 secondi [21]. La manovra è stata ripetuta 3 volte o fino a quando sono state ottenute almeno 2 registrazioni BP riproducibili. Le prove difettose (pressione o durata inadeguate) sono state escluse. Tra una prova e l'altra sono stati forniti 3 minuti di riposo per stabilizzare la FC e la BP. La manovra migliore è stata selezionata per la valutazione. Il rapporto Valsalva (VR) è stato calcolato (misura parasimpatica) e le 4 fasi nella risposta BP sono state quantificate (reattività simpatica) [21]. Rispetto alla linea di base, è stata calcolata la massima caduta della pressione sistolica e diastolica (SBP e DBP) nella fase II precoce (IIE), SBP e DBP nella fase II tardiva (IIL) e superata alla fase IV durante la manovra di Valsalva. La differenza tra SBP e DBP da fase IIE a fase IIL e overshoot a fase IV durante la manovra sono stati considerati indici di risposta periferica vascolare simpatica.

 

Risposta iniziale della frequenza cardiaca a stare in piedi (rapporto di 30-15)
Ai soggetti è stato chiesto di stare a riposo in posizione supina per 5 minuti e quindi di assumere la posizione in piedi senza aiuto il più rapidamente possibile in base alle proprie capacità fisiche. La caratteristica di risposta cronotropica cardiaca è espressa dal rapporto 30: 15, cioè il rapporto tra l'intervallo R-R più lungo dopo la manovra (attorno al trentesimo battito) e l'intervallo R-R più breve attorno al quindicesimo battito. I risultati sono stati valutati considerando come normale un rapporto ≥1,04, come borderline quando il valore del rapporto era tra 1,01 e 1,03 e patologico quando il valore è ≤1,00 [20].

 

Risposta BP all'impugnatura sostenuta
L'impugnatura è stata mantenuta al 30 percento della massima contrazione volontaria fino al tempo massimo di 5 minuti, usando un dinamometro. La pressione è stata misurata ogni minuto fino alla fine del test. L'ampiezza della risposta è stata data dalla differenza tra la pressione diastolica misurata poco prima del rilascio del dinamometro e quella misurata prima del test. Il test dell'impugnatura è stato considerato eseguito con successo se i pazienti erano in grado di mantenere uno sforzo costante per almeno 1 minuto.

 

Hut
I partecipanti riposarono tranquillamente per 5 minuti. Le HR e BP basali sono state calcolate come media da 40 secondi a 10 secondi prima dell'inclinazione. Quindi, il tavolo è stato inclinato lentamente verso l'alto con un angolo di 70 ° per un massimo di 20 minuti. Ai pazienti è stato chiesto di segnalare tutti i sintomi e il test è stato interrotto quando i sintomi ortostatici o il dolore sono diventati intollerabili. L'OH è stata definita come una caduta di pressione diastolica sostenuta di almeno 10 mmHg o una caduta di pressione sistolica di almeno 20 mmHg per i soggetti normotesi [22]. La sincope vasovagale è stata definita come un'improvvisa riduzione della pressione arteriosa e delle risorse umane associata alla perdita di coscienza. POTS è stata definita come un aumento di HR sostenuta di almeno 30 bpm o una HR di almeno 120 bpm nei primi 10 minuti di inclinazione, senza OH concomitante [23]. OI era il termine usato per definire i sintomi a HUT in assenza dei criteri sopra menzionati.

 

 Analisi spettrale dei segnali di variabilità cardiovascolare
La funzione autonomica cardiovascolare è stata valutata mediante l'analisi spettrale della potenza a breve termine della variabilità delle FC, della variabilità della PA arteriosa e della stima spettrale della sensibilità del baroriflesso (α-index) a riposo e durante l'inclinazione. Gli spettri di potenza a breve termine dei segnali di variabilità delle risorse umane sono stati stimati mediante modellizzazione autoregressiva su 250 battiti consecutivi. Secondo le linee guida HRV [19], sono state considerate le potenze delle due principali bande di frequenza della variabilità RR: componente ad alta frequenza (HF) (compreso tra 0,15 e 0,40 Hz, che riflette indirettamente l'attività vagale efferente e sincronizzato con la frequenza respiratoria) e componente a bassa frequenza (LF) (compreso tra 0,04 e 0,15 Hz che riflette il controllo simpatico e parasimpatico e aumenta sempre durante l'attivazione simpatica) [24]. Le potenze LF e HF sono state calcolate in unità assolute (ms2) e trasformate in unità normalizzate (nu) (cioè la percentuale della potenza spettrale totale meno la componente a frequenza molto bassa) al fine di minimizzare l'influenza delle variazioni della potenza totale sui valori di potenza LF e HF. Abbiamo anche calcolato il rapporto tra LF e HF (LF / HF), che è considerato un indice di equilibrio simpatovale.

 

 Stima della sensibilità Baroreflex (α-Index)
La sensibilità baroriflessa (α-index) [25] è stata calcolata come il rapporto tra il potere spettrale del tachogramma e del systogram, rispettivamente nelle bande HF () e LF (), e quindi sommato (). l'indice α era espresso come ms / mmHg.

I risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti in un gruppo di 23 soggetti sani di età e sesso che hanno subito lo stesso protocollo di test HUT.

 

Analisi statistica
Il test-pair dello studente è stato usato per confrontare le differenze nelle variabili spettrali investigate tra il riposo e l'inclinazione. Il test per gli studenti non abbinato è stato utilizzato per confrontare le differenze nelle variabili spettrali tra i gruppi. Un valore di <0,01 è stato considerato per indicare la significatività statistica.

3. Risultati
Sono stati inclusi trentacinque pazienti (6 uomini e 29 donne, età media 35 ± 14 anni) con JHS / EDS-HT.

3.1. Test dei riflessi cardiovascolari
Una sintesi dei risultati dei test dei riflessi cardiovascolari è stata riportata nella Tabella 1.

 

Test di respirazione profonda e rapporto 30/15 hanno dato risultati normali in tutti i pazienti. Anche il rapporto Valsalva era normale in tutti i pazienti che hanno completato il test (54,3%), mentre il 31,4% dei pazienti non è stato in grado di concludere il test a causa di difficoltà respiratorie e incoordinazione. Tutti i pazienti non hanno completato il test di impugnatura prolungato, perché il dolore e l'affaticamento si sono verificati nella fase iniziale del testo (<1 min) e questo non ha consentito la raccolta di valori di pressione sanguigna validi.

Tra i 22 pazienti che hanno completato la manovra di Valsalva, è stato osservato l'aumento di BP tra la fase II e la fase II tardiva e l'overshoot nella fase IV avanzata (Tabella 2).

 

Confrontando la manovra di Valsalva tra i pazienti JHS / EDS-HT con POTS (vedi sotto) e quelli senza i criteri per POTS e OH (vedi sotto), non sono state osservate differenze significative (Tabella 3)

 

. Test HUT e analisi spettrale
Le risposte HR e BP dopo HUT sono mostrate nella Tabella 4.

 

La tachicardia posturale era comune in JHS / EDS-HT. Diciassette (48,6%) hanno soddisfatto i criteri di POTS, 11 (31,4%) avevano OI, mentre 7 (20%) hanno dato risultati normali. Solo uno (3%) aveva OH mentre una normale risposta alla pressione è stata osservata negli altri 34 (97%).

I risultati dell'analisi spettrale sono stati riassunti nella Tabella 5. L'analisi della HR ha mostrato risultati comparabili tra JHS / EDS-HT e controlli. A riposo, i pazienti JHS / EDS-HT hanno mostrato valori BRS significativamente più alti rispetto ai controlli, mentre questi valori non sono diventati statisticamente significativi durante l'inclinazione. I valori BRS a riposo hanno mostrato ulteriori differenze separando il campione dei pazienti in due sottogruppi (cioè pazienti POTS e non-POTS). In particolare, abbiamo osservato un BRS significativamente più alto nel gruppo JHS / EDS-HT con POTS rispetto ai controlli (αLF + ​​HF = 68,4 ± 41,3 ms / mmHg in POTS contro 35,5 ± 11,0 ms / mmHg nei controlli,), mentre non-POTS i pazienti hanno mostrato un lieve ma non statisticamente significativo aumento della BRS rispetto ai controlli (αLF + ​​HF = 49,2 ± 29,6 ms / mmHg rispetto a 35,5 ± 11,0 ms / mmHg nei controlli)

 

DISCUSSIONI

Questo lavoro ha confermato una comune perturbazione della regolazione autonoma della funzione cardiovascolare negli adulti con JHS / EDS-HT. POTS e OI erano i profili più comunemente osservati presso HUT, mentre OH, come una vera forma di fallimento autonomico, era rara nel nostro campione. È interessante notare che abbiamo osservato una difficoltà nel completare sia il test di impugnatura che la manovra di Valsalva tra i pazienti JHS / EDS-HT. È possibile che i problemi della mano legati alla fatica e al dolore articolare o all'instabilità (così comunemente osservata in JHS / EDS-HT [26]), così come la mancanza di propriocezione [27], possano aver contribuito a questo esito patologico. Durante la manovra di Valsalva, abbiamo registrato un aumento della PA tra la fase II e la fase II tardiva e il superamento della fase IV tardiva in JHS / EDS-HT, come previsto nella vasocostrizione simpatica periferica fisiologica. La recente scoperta della neuropatia a piccole fibre come una scoperta comune nell'EDS, che comprende anche JHS / EDS-HT, è un enigma intrigante alla luce delle nostre scoperte [28]. Infatti, la presenza di neuropatia a piccole fibre potrebbe identificare un sottogruppo clinico di POTS (p.es. "POTS" neuropatico) [29]. In questa categoria di POT, il superamento di fase IV della manovra di Valsalva è inferiore rispetto ai controlli, un risultato che non siamo riusciti a replicare nel nostro campione. Ciò implica una patogenesi molto complessa per i sintomi disautonomici in questo disturbo.

Considerando i risultati ottenuti con il test HUT, abbiamo trovato POT in pazienti con il 50% di JHS / EDS-HT e un alto tasso di OI in accordo con studi precedenti [10]. POTS e OI sono stati frequentemente descritti nella sindrome da stanchezza cronica e fibromialgia, un fatto che suggerisce che queste condizioni potrebbero condividere il decondizionamento. Il decondizionamento potrebbe quindi operare di concerto con "ipervigilanza somatica" per portare a un disallineamento fastidioso tra le risposte fisiologiche e la percezione in alcuni individui [30]. Ciò potrebbe quindi condurre a un circolo vizioso di minore attività e più decondizionamento spesso aggravato da un'eccessiva "medicalizzazione". Di conseguenza, sembra ragionevole che la riabilitazione basata sull'esercizio possa essere efficace nel trattamento a medio e lungo termine dei POT e delle condizioni correlate con decondizionamento [30]. Infattiè stato dimostrato che, durante l'esercizio acuto, i pazienti con POTS hanno un aumento eccessivo della pressione arteriosa e un ridotto volume sistolico a carico di lavoro assoluto rispetto ai controlli sedentari senza anormalità intrinseca della regolazione delle risorse umane. Inoltre, il rimodellamento cardiaco e l'espansione del volume del sangue associati all'allenamento fisico aumentano la forma fisica e migliorano le prestazioni in questi pazienti [31]La valutazione dell'attività del sistema nervoso autonomo mediante analisi spettrale di potenza di HRV e BPV ha suscitato interesse crescente e si è già consolidata nel corso degli anni. L'analisi spettrale è uno strumento non invasivo per valutare i meccanismi neurali che controllano l'HR e la BP [19]. Identifica le componenti armoniche di un segnale e mostra come la sua potenza è distribuita in funzione della frequenza. L'analisi spettrale della FC non ha mostrato differenze significative nella risposta alla manovra di inclinazione tra JHS / EDS-HT e controlli. In risposta alla stimolazione ortostatica, abbiamo osservato cambiamenti comparabili nei marcatori HR dell'attivazione simpatica e del ritiro parasimpatico in entrambi i gruppi. Un risultato interessante del nostro studio è che i pazienti con BRS di JHS / EDS-HT, a riposo, sono significativamente più alti dei controlli e questa differenza è più marcata nel sottogruppo di pazienti con POTS. Diverse ipotesi possono spiegare le variazioni del BRS. Le risorse umane a riposo sembrano essere influenzate dall'esercizio fisico. Diversi studi hanno dimostrato una riduzione della FC intrinseca indotta da un allenamento competitivo a lungo termine negli atleti rispetto a individui sedentari [32, 33]. Un altro possibile meccanismo per spiegare le anormalità di BRS in JHS / EDS-HT può essere collegato alla riduzione della rigidità delle arterie negli anziani [34]. Poiché la deformazione dei barocettori piuttosto che la pressione intravessale diretta durante i cambiamenti acuti della pressione arteriosa è necessaria per iniziare il tiro neurale, la rigidità delle grandi arterie elastiche con barocettori (cioè carotide, arco aortico) potrebbe essere associata a una diminuzione della BRS [34]. Da questo punto di vista, dovrebbe essere possibile ipotizzare che la modifica del tessuto connettivo che caratterizza JHS / EDS-HT possa modificare la compliance dei vasi e dovrebbe spiegare le differenze osservate nella funzione baroriflesso.

 

limitazioni

Questo studio presenta alcune limitazioni: in primo luogo, i sintomi cardiovascolari autonomi non vengono testati utilizzando un questionario specifico (ad esempio, la scala di calcolo autonomo composito) e non è presente alcuna correlazione tra i risultati clinici e strumentali; il numero di pazienti è ridotto; sintomi e test non sono stati rivalutati durante la storia naturale del JHS / EDS-HT al fine di analizzare possibili variazioni o la risposta a terapie cliniche e farmacologiche. Sono necessari studi futuri per studiare i cambiamenti della regolazione autonomica prima e dopo l'esercizio terapeutico o dopo attività sportive a bassa intensità e potrebbero anche essere introdotti nella ricerca futura allo scopo di identificare marcatori più affidabili per la riabilitazione degli effetti in un disturbo così complesso . I sintomi dovrebbero essere osservati in un periodo più lungo seguendo le diverse fasi della sindrome; inoltre dovrebbe essere utile studiare meglio la rigidità vascolare nei pazienti JHS / EDS-HT e il suo possibile ruolo nella genesi dei risultati fondati.

 

Abbreviazioni

BP:Blood pressure-pressione sanguigna

bpm:Beats per minute- battiti al minuto

BRS:Baroreflex sensitivity- sensibilità baroreflex

DBP:Diastolic blood pressure- pressione arteriosa diastolica

ECG:Electrocardiogram-elettrocardiogramma

EDS:Ehlers-Danlos syndrome

EDS-HT:Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type- eds tipo ipermobile

HF:High-frequency- alta frequenza

HR:Heart rate-frequenza cardiaca

HRV:Heart rate variability- variabilità della frequenza cardiaca

HUT:Head-up tilt- inclinazione head up

JHS:Joint hypermobility syndrome-sindrome da ipermobilità articolare

LF:Low-frequency- bassa frequenza

LF/HF:Low-frequency/high-frequency ratio -rapporto alta e bassa frequenza

n.u.:Normalized units

OH:Orthostatic hypotension - ipotensione ortostatica

OI:Orthostatic intolerance-intolleranza ortostatica

POTS:Postural orthostatic tachycardia syndrome sindrome da tachicardia ortostatica posturale

SBP:Systolic blood pressure - pressione sanguigna sistolica

VR:Valsalva ratio.- rapporto di Valsava

 

 

RIFERIMENTI

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