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Prove di densità anormale delle fibre nervose epidermiche nella fibromialgia: implicazioni cliniche e immunologiche

January 6, 2018

Prima pubblicazione 27 June 2014

Autori: Xavier J. Caro , Earl F. Winter

 

DOI: 10.1002/art.38662

Official Journal of american college of reumatology

Volume 66, Issue 7-July 2014-Pages 1945–1954

 

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.38662/full

 

 

Obbiettivo

Un sottogruppo di pazienti con fibromialgia (FM) esibisce una polineuropatia periferica demienilizzante delle grandi fibre simile a quella osservata nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). È stato suggerito che questo processo demielinizzante è probabile che sia immuno-mediato. Poiché è noto che lesioni neuropatiche di grandi dimensioni simili possono essere associate a una neuropatia cutanea delle piccole fibre, abbiamo cercato di determinare la prevalenza della neuropatia delle piccole fibre, misurata dalla densità delle fibre nervose dell'epidermide (ENFD), in una serie di pazienti con FM e soggetti di controllo clinicamente sani.

 

metodi

Quarantuno pazienti  con FM e 47 soggetti di controllo sono stati sottoposti a una biopsia cutanea da 3 mm nella parte prossimale della coscia e alla gamba distale vicino alla caviglia, per l'analisi dell'ENFD. Sono stati esclusi i pazienti con FM che avevano evidenza clinica di un disturbo noto per essere associato a neuropatia delle piccole fibre. I pazienti con FM sono stati anche sottoposti a test pinwheel e test vibrazionali per l'ipestesia e test sierologici per una serie di citochine, complessi immunitari circolanti e misurazioni del complemento.


risultati

Tutti i pazienti con FM avevano evidenza di ipestesia "da calza". La ENFD dei pazienti con FM era inferiore a quella dei soggetti di controllo a entrambi i polpacci (media ± DS 5,8 ± 2,8 contro 7,4 ± 1,9; P = 0,0002) e della coscia (9,3 ± 3,2 contro 11,3 ± 2,0; P = 0,0007). C'era una correlazione inversa tra ENFD  del polpaccio e l'età al momento della biopsia cutanea in pazienti con FM (r = -0.29, P = 0.03) ma non nei soggetti di controllo; tuttavia, l'analisi della covarianza ha dimostrato che questa relazione non può essere spiegata con l'invecchiamento soltanto. La valutazione sierologica ha mostrato una correlazione inversa tra ENFD del polpaccio in pazienti con FM e livello del recettore dell'interleuchina-2 (IL-2R) (r = -0,28, P = 0,04). Tuttavia, una correlazione inversa tra ENFD della coscia e livelli di IL-2R sierici non ha raggiunto la significatività (P = 0,08). L'analisi dei rapporti ENFD tra la coscia e polpaccio ha suggerito che il calo della ENFD in FM è influenzato sia da un processo diffuso che da un processo dipendente dalla lunghezza.

 

Conclusione

L'ENFD del polpaccio e della coscia nei pazienti con FM è significativamente diminuito rispetto a quello nei soggetti di controllo. L'avanzare dell'età da sola non può spiegare questo risultato. L'ENFD del vpolpaccio era inversamente correlato, sebbene debolmente, con i livelli sierici di IL-2R. Questi risultati suggeriscono che la neuropatia delle piccole fibre potrebbe contribuire ai sintomi del dolore di FM; quel dolore in questo disturbo deriva, in parte, da un processo immuno-mediato periferico; e quella misurazione della ENFD può essere un utile strumento clinico in FM.

__________________________________________________________________________________

 

La base patofisiologica della fibromialgia (FM) rimane oggetto di dibattito, in parte perché si sostiene comunemente che, nonostante la sua gravità e natura diffusa, la FM non sia stata associata ad una lesione tessutale periferica identificabile. Di conseguenza, l'idea che ha preso piede e' che abbia origine nel sistema nervoso centrale (SNC) e sia l'unica spiegazione valida per la sua esistenza ([1]). Tuttavia, diversi ricercatori hanno continuato a riportare anomalie dei tessuti periferici sottili ma importanti in FM. Questi risultati includono irregolarità del tessuto muscolare ([2]), il sistema nervoso autonomo ([3]) e il sistema immunitario ([4-6]). Inoltre, noi (e altri ricercatori) abbiamo precedentemente riportato un'associazione significativa di FM con elettrodiagnostica e evidenza clinica di una lesione demielinizzante del sistema nervoso periferico (PNS), simile a quella osservata nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) ([6]).

Il nostro interesse per la componente PNS della FM è sorto, almeno in parte, dall'alta prevalenza del "linguaggio neuropatico" in questo disturbo. Il linguaggio neuropatico è l'etichetta comunemente applicata a un insieme di descrittori verbali utilizzati dai pazienti con lesioni neuropatiche periferiche. Questo vocabolario include termini che possono sembrare esagerati o addirittura fantastici per l'esaminatore inesperto (ad esempio "caldo", "brucia", "spilli e aghi", "coltello", "insopportabile" e "infelice", per nominare un pochi). Il lettore interessato si riferisce alle precedenti revisioni del fenomeno clinico di Melzack e Katz ([7]) e Martinez-Lavin et al ([8]). Quando abbiamo esaminato i pazienti con FM per tali descrittori, abbiamo osservato che il 76% di questi pazienti, rispetto a solo il 20% dei pazienti con artrite reumatoide (RA) senza FM, usava tale linguaggio per descrivere i loro sintomi ([6]). Questa prevalenza linguistica è paragonabile alla prevalenza dell'84% riportata da Simms e Goldenberg ([9]) e alla prevalenza del 95% riportata da Martinez-Lavin ([8]). Più recentemente, Koroschetz et al ([10]) hanno anche riferito che il linguaggio neuropatico in FM non differisce significativamente da quello osservato nei pazienti diabetici con neuropatia periferica nota. Tutte queste osservazioni hanno suggerito la necessità di un migliore esame del PNS in FM.

 

In precedenza, abbiamo cercato la conferma tissutale di questi risultati PNS effettuando biopsie del nervo surale su una piccola serie di pazienti con FM che avevano un quadro clinico simile a CIDP ([6]). Queste biopsie sono state utili per dimostrare la demielinizzazione dei nervi periferici senza reperti di vasculite o amiloidosi. Nonostante l'utilità di queste biopsie nella valutazione dei nostri pazienti con FM, tuttavia, l'ottenimento di campioni di biopsia del nervo surale, in generale, continua a essere problematico a causa della natura dolorosa, dispendiosa in termini di tempo e costoso di questa procedura. Inoltre, l'esecuzione di questa procedura in precedenza richiedeva il supporto di un servizio di neuropatologia universitario. Tutti questi ostacoli hanno scoraggiato i medici dal condurre biopsie nervose surali, nonostante i risultati "oggettivi" che possono rendere.

Recentemente, la biopsia cutanea per la determinazione della densità delle fibre del nervo epidermico (ENFD) è stata utilizzata per studiare una varietà di lesioni neuropatiche periferiche ([11, 12]). Inoltre, è stato dimostrato che una diminuzione della ENFD è correlata alla presenza di demielinizzazione dei nervi periferici di grandi dimensioni e lesioni del nervo autonomo ([12, 13]). È stato anche dimostrato che la misurazione della ENFD è più sensibile della biopsia del nervo surale nella dimostrazione della malattia delle piccole fibre ([14]). Pertanto, abbiamo testato se fosse possibile osservare una riduzione della ENFD nei pazienti con FM e se la riduzione della ENFD potesse servire da marker di una significativa lesione del PNS in questo disturbo; i risultati preliminari di questo studio sono stati riportati in precedenza ([15]). Qui, descriviamo la nostra estensione di quella precoce indagine clinica e riportiamo una prevalenza sorprendentemente alta di ENFD ridotta nei pazienti con FM. Concludiamo che la neuropatia delle piccole fibre può contribuire ai sintomi della FM.

 

PAZIENTI E METODI
Studio popolazione


Tra gennaio 2007 e agosto 2011, abbiamo studiato consecutivamente pazienti ambulatoriali  che presentavano caratteristiche cliniche della FM, come giudicato da uno degli autori (XJC) che è un reumatologo praticante con uno speciale interesse per questo disturbo. Tutti i pazienti visitati da questo autore presso la sua clinica di reumatologia privata (Northridge, CA) avevano un'età compresa tra 18 anni e 80 anni e soddisfacevano i criteri dell'American College of Rheumatology 1990 per la classificazione di FM ([16]). Il comitato di revisione istituzionale presso il Northridge Hospital Medical Center ha approvato questo studio.

Tutti i pazienti con FM sono stati sottoposti a girandola di estremità inferiore bilaterale di Wartenberg e test sensoriali del diapason a 128 Hz ([17]). I pazienti con FM sono stati inclusi in questo studio, indipendentemente da qualsiasi altra diagnosi, a meno che non vi sia alcuna storia o evidenza di laboratorio di uno o più dei seguenti elementi: una storia familiare indicativa di una polineuropatia sensomotoria ereditaria; una storia personale di diabete mellito, lupus eritematoso sistemico (SLE), sarcoidosi, sindrome di Sjögren o diagnosi di cheratocongiuntivite secca; una storia di terapia reumatologica immunosoppressiva; infezione da virus dell'epatite C attiva; qualsiasi storia di cancro entro 5 anni dallo studio; o vitamina D o carenza di ferro che era resistente alla correzione utilizzando integratori standard. Sono stati inoltre esclusi i disordini clinici che mimavano la FM, ad esempio i disordini infiammatori scheletrici assiali associati a HLA-B27. Inoltre, abbiamo studiato un gruppo di soggetti di controllo clinicamente sani durante lo stesso periodo.

 

Analisi cliniche e di laboratorio

Le caratteristiche cliniche registrate per ciascun paziente con FM includevano il punteggio per il dolore su una scala analogica verbale (range 0-10) e il punteggio globale del medico per tenerezza valutato da un esaminatore (XJC) (range 0-3; 3 = maximum tenderness). Abbiamo anche esaminato retrospettivamente le cartelle cliniche di questi pazienti al fine di determinare la durata (in anni) dei loro sintomi dolorosi (sono disponibili i dati di 38 soggetti).

I test di laboratorio registrati per ciascun paziente con FM includevano la misurazione della velocità di eritrosedimentazione (VES) (utilizzando il metodo Westergren e un analizzatore Excyte, Vital Diagnostics), proteina C-reattiva (CRP) (mediante saggio immunoturbidetrico), anticorpi antinucleari (ANA) (mediante test di anticorpi fluorescenti indiretti), fattore reumatoide IgM (mediante saggio immunoturbidetrico), anti-Ro / La (mediante dosaggio immunoenzimatico / dosaggio del lattice), interleuchina-1β (IL-1β) (mediante dosaggio radioimmunologico diretto), IL- 2 recettore (IL-2R) (per saggio immunoenzimatico), IL-6 (per radioimmunodosaggio), fattore di necrosi tumorale a (TNFa) (mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico [ELISA]), complesso immunitario circolante (CIC) e C3d (da saggio immunologico), legame C1q (mediante ELISA), cellule Raji (mediante saggio immunoenzimatico), complemento dei componenti C'3 e C'4 (mediante saggio immunoturbidetrico) e C'H50 (mediante immunodosaggio con liposoma). L'elettroforesi delle proteine ​​del siero, la spettrofotometria, l'elettroforesi capillare e il test della funzionalità tiroidea (compresa la misurazione dell'ormone stimolante la tiroide [mediante dosaggio immunologico e test della striscia di membrana immunocromatografica]) sono stati eseguiti in tutti i pazienti. Misurazioni del ferro sierico e della capacità totale di legare il ferro, rapid reagin plasma (mediante test di flocculazione), 25-idrossivitamina D (mediante cromatografia liquida in spettrometria di massa tandem) e calcio ionizzato intatto paratiroideo (mediante spettrofotometria, test di membrana immunocromatografica e ioni- sono stati ottenuti anche misurazioni di elettrodi specifici).

Abbiamo anche esaminato retrospettivamente i grafici dei pazienti per evidenza di iperlipidemia e trattamento con statine a causa di recenti segnalazioni che implicano un ruolo dell'iperlipidemia e (eventualmente) statine in alcuni casi di neuropatia periferica ([18, 19]). Nessuno dei pazienti con FM aveva prove di laboratorio di carenza di vitamina B12, diabete mellito o in corso di danno epatico o renale (compresa l'infezione da virus dell'epatite C attiva). Oltre alla VES, tutti i test di laboratorio, comprese le determinazioni di citochine, sono stati eseguiti dal Quest Diagnostics Nichols Institute di Valencia. Tutti i risultati anormali dei test immunologici, incluse le determinazioni di citochine, sono stati eseguiti in doppio. "Anormale" è stato definito come un valore> 2 SD o <2 SD dalla media stabilita dal laboratorio.

 

ENFD e analisi biopsia cutanea di routine

Una biopsia del punch di 3 mm della pelle è stata eseguita in modo asettico in entrambi i pazienti con FM e soggetti di controllo, come descritto altrove ([20]). In tutti i soggetti, i siti di biopsia erano la coscia anterolaterale prossimale, a livello del pube, e la gamba distale anterolaterale, 10 cm prossimale al malleolo laterale. I campioni sono stati trasportati durante la notte al laboratorio di test (Therepath Neuropathology Lab, New York, NY) in fissativo al 2% periodato-lisina paraformaldeide.

I campioni di pelle sono stati quindi sottoposti a crioprotezione, congelati, a sezioni spesse e immunoistochimicamente colorati utilizzando un metodo immunoperossidasico per il prodotto del gene della proteina 9.5, un'idrolasi ubiquitina carbossi-terminale che è un marcatore panaxonale. La visualizzazione delle fibre nervose all'interno del tessuto cutaneo è stata eseguita mediante microscopia ottica, in modo cieco, come parte della routine quotidiana di lavoro in laboratorio. Le fibre del nervo epidermico che attraversavano la membrana basale alla giunzione dermico-epidermica sono state quantitate in pazienti e soggetti di controllo utilizzando un algoritmo di conteggio standard. Questo metodo conta il numero di fibre che attraversano l'epidermide in ≥5 sezioni misurate di tessuto cutaneo. Questo numero è stato quindi utilizzato per generare una "densità" media di tali fibre per lunghezza del tessuto (qui riportato come il numero di fibre che attraversano per millimetro di epidermide, vale a dire la ENFD) (Figura 1). Ogni campione bioptico è stato anche sottoposto a colorazione ematossilina e eosina di routine per l'evidenza microscopica di vasculite e colorazione rosso Congo per la rilevazione di qualsiasi deposizione di amiloide.

 

analisi statistica

Poiché i risultati nei pazienti con FM e soggetti di controllo sono stati ragionevolmente distribuiti, i dati descrittivi sono riportati come media ± SD quando appropriato. I confronti di gruppo delle variabili continue sono stati eseguiti mediante tailed t-test . L'analisi unidirezionale della covarianza (ANCOVA) è stata eseguita utilizzando un programma statistico pubblico basato sul web. È stata anche ricercata una misura del grado di correlazione statistica tra i risultati clinici selezionati e quelli 6 immunoserologici e i valori ENFD per i pazienti con FM. Le variabili immunoserologiche comprendevano IL-1β, IL-2R, IL-6 e TNFa; Saggi cellulari CIC (cioè C3d, C1q e Raji presi nel loro complesso); e il siero complementare (cioè, C'3, C'4 e C'H50 saggi presi nel loro complesso). I coefficienti di correlazione sono stati generati usando il protocollo di Pearson. Valori P inferiori o uguali a 0,05 (1 tailed) sono stati considerati significativi.

La dipendenza dalla lunghezza di qualsiasi ENFD ridotta in FM è stata determinata calcolando un rapporto tra ENFD coscia e ENFD. Questo rapporto FM è stato confrontato con il rapporto determinato nei nostri soggetti di controllo clinicamente sani. Abbiamo inferito un componente dipendente dalla lunghezza se il rapporto ENFD prossimale-distale per i pazienti con FM era statisticamente più alto rispetto a quello per i soggetti di controllo.

 

RISULTATI
Caratteristiche demografiche dei soggetti dello studio


Abbiamo studiato 41 pazienti con FM e 47 soggetti di controllo. Tra i pazienti con FM, 34 erano donne, 30 erano bianchi, 9 erano ispanici e 2 erano afro-americani. Tra i soggetti di controllo, 33 erano donne, 24 erano bianche e 23 erano ispaniche. Nove pazienti con FM avevano anche RA, ma solo 2 di questi pazienti erano positivi per RF. Tredici altri pazienti con FM sono stati inizialmente sottoposti a screening per lo studio ma sono stati eliminati a causa della presenza di vari criteri di esclusione (diabete mellito [n = 6], infezione da virus dell'epatite C cronica [n = 1], SLE [n = 2], sarcoidosi [n = 1],  immunoterapia in corso [n = 1], mimica di fibromialgia [n = 2]).

L'età media ± DS dei pazienti con FM era 60,8 ± 12,2 anni e quella dei soggetti di controllo clinicamente sani era di 47,8 ± 10,8 anni (P <0,0001). In misura diversa, tutti i pazienti con FM in questo studio avevano evidenza clinica di una distribuzione a "calza" con ridotta girandola e percezione vibratoria sull'esame sensoriale degli arti inferiori. Questa ipestesia da calza era simile a quella osservata nel nostro precedente studio, almeno in maniera qualitativa ([6]). Tuttavia, non è stato fatto alcun tentativo di quantificare con maggiore precisione il grado di perdita della girandola o della percezione vibratoria. Test di reagin plasma rapido non reattivo in tutti i soggetti.


Diminuzione ENFD nei pazienti con FM

I valori medi ± SD per il polpaccio ENFD in pazienti con controllo FM e soggetti di controllo clinicamente sani erano 5,8 ± 2,8 e 7,4 ± 1,9, rispettivamente (P = 0,0002). I valori medi ± SD per la ENFD della coscia in pazienti con controllo FM e soggetti di controllo clinicamente sani erano rispettivamente di 9,3 ± 3,2 e 11,3 ± 2,0) (P = 0,0007) (Figura 2).

 

 

Correlazioni cliniche con ENFD

C'era una correlazione inversa statisticamente significativa tra ENFD del polpaccio e età al momento della biopsia cutanea in pazienti con FM (r = -0.29, P = 0.03) ma non in soggetti di controllo clinicamente sani (r = -0.09, P = 0.27) ( Figura 3). L'ENFD della coscia non correlava significativamente con l'età nei pazienti con FM (r = -0.17, P = 0.15) o in soggetti di controllo clinicamente sani (r = 0.15, P = 0.20) (Figura 4). I dati relativi all'iperlipidemia erano disponibili per 40 su 41 pazienti con FM. Quattordici di questi pazienti avevano evidenza di ipercolesterolemia e 11 avevano ipertrigliceridemia. Durante il periodo di studio, nessun paziente con FM aveva un livello totale di colesterolo o trigliceride> 50 mg / dl al di sopra dell'intervallo di normalità del laboratorio. L'uso di statine al momento della biopsia è stato documentato in 8 dei pazienti con FM. Nessun paziente ha avuto una storia indicativa di una relazione temporale tra l'iperlipidemia o l'uso di statine e i loro sintomi FM.

 

 

 

È stata osservata anche una correlazione inversa statisticamente significativa tra i livelli di ENFD e IL-2R di polpaccio in pazienti con FM (r = -0,28, P = 0,04) (Figura 5). Inoltre, la coscia ENFD ha mostrato una tendenza verso una correlazione inversa statisticamente significativa con i livelli di IL-2R in pazienti con FM (r = -0,22, P = 0,08). L'età dei nostri pazienti con FM, di per sé, non era correlata con i livelli di IL-2R. Non ci sono state altre correlazioni significative tra ENFD in pazienti con FM e i marcatori immunologici aggiuntivi che abbiamo analizzato. ANCOVA confrontando le ENFD in pazienti con FM e soggetti di controllo durante la regolazione per età nei pazienti ha continuato a rendere una differenza nei valori di ENFD che era statisticamente significativa alla coscia (P = 0,01) ma meno al polpaccio (P = 0,06).

 

 

 

La durata del sintomo FM, negli anni, ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con i livelli di IL-2R (r = -0.24, P = 0.07) ma non con polpaccio o femore ENFD. Il punteggio verbale analogico della scala del paziente per il dolore e il punteggio globale del medico  erano significativamente correlati (r = 0,51, P = 0,0005). Tuttavia, il punteggio del dolore del paziente non era correlato al polpaccio o alla coscia ENFD. Nessuno dei pazienti con FM aveva evidenza microscopica di vasculite periferica o amiloidosi.


Relazione tra coscia ENFD e polpaccio ENFD

Il valore ENFD della coscia era significativamente correlato al valore ENFD del polpaccio in pazienti con FM (r = 0,56, P = 0,00008) ma non in soggetti di controllo clinicamente sani (r = 0,18, P = 0,16). Tuttavia, il rapporto ENFD complessivo tra la coscia e la polpaccio nei pazienti con FM (rapporto medio ± DS 1,9 ± 1,0) non era significativamente diverso da quello nei soggetti di controllo (1,7 ± 0,4; P = 0,07). È interessante notare, tuttavia, che la pendenza della linea di tendenza che definisce i rapporti tra coscia e polpaccio in pazienti con FM, quando rappresentata graficamente rispetto all'età al momento della biopsia cutanea, è aumentata ad un ritmo 7 volte maggiore rispetto a quello nei soggetti di controllo ( risultati non mostrati).

 

 

DISCUSSIONE

L'importanza della riduzione della ENFD è stata oggetto di un'ampia revisione ([12, 21]). Si pensa che sia il risultato di uno o più agenti nocivi che contribuiscono alla scomparsa di piccole fibre C non mielinizzate e fibre Aδ leggermente mielinizzate all'interno dell'epidermide. Le considerazioni diagnostiche e patofisiologiche relative al danno neuronale con conseguente riduzione della ENFD sono piuttosto ampie ma comprendono 2 principi principali che sono importanti per questa discussione.

Innanzitutto, una riduzione dell'ENFD è comunemente, sebbene non invariabilmente, associata a dolore neuropatico significativo, quindi il termine neuropatia delle piccole fibre ([22]). Noi e altri ricercatori abbiamo osservato un'alta frequenza di sintomi neuropatici in FM, e questa osservazione è diventata una delle forze trainanti per la nostra attuale indagine. La riduzione della ENFD osservata nella neuropatia delle piccole fibre potrebbe, comprensibilmente, comportare una perdita clinicamente evidente di sensazione cutanea (fenomeni sensoriali "negativi") piuttosto che sintomi dolorosi periferici (fenomeni sensoriali "positivi"). Tuttavia, è ben noto che la neuropatia delle piccole fibre è associata ad entrambi ([12]). Pertanto, l'ipestia di stoccaggio che abbiamo osservato nei pazienti con FM in questo studio non è inaspettata. Tuttavia, i dolorosi sintomi periferici della neuropatia delle piccole fibre sono attribuibili a un'ipereccitabilità sproporzionata delle fibre nervose piccole lesionate primariamente (ma non totalmente defunte) e ad un gruppo circostante strutturalmente normale ma fisiologicamente ipereccitabile di fibre nervose secondarie di piccole dimensioni che rispondono collateralmente ([ 12]).

In secondo luogo, dopo aver tollerato alcune lesioni metaboliche e congenite che hanno causato una riduzione della ENFD, ciò che rimane è un gruppo eterogeneo di disturbi con un percorso comune finale che è probabile che sia immuno-mediato ([23, 24]). Quindi, la dimostrazione di un'associazione tra FM e neuropatia delle piccole fibre potrebbe rafforzare la nozione di un componente immunopatogeno alla FM, come suggerito da un numero di investigatori ([4-6]).

 

 

In questo studio, abbiamo escluso individui con una storia indicativa di una neuropatia sensomotoria ereditaria o una sindrome metabolica / infiammatoria ritenuta associata a neuropatia delle piccole fibre (ad esempio diabete mellito, iperlipidemia incontrollata, sarcoidosi o SLE) [11, 12]. ). Tuttavia, non abbiamo eliminato i pazienti con FM che presentavano sintomi di secchezza delle fauci o occhio secco, come si può osservare nei pazienti con sindrome di Sjögren ([25]), anche se questo disturbo è stato associato a neuropatia delle piccole fibre ([26]] ), perché questi sintomi sono piuttosto comuni in FM ([27]). Tuttavia, nessuno dei nostri pazienti con FM aveva evidenza di anticorpi anti-Ro o anti-La, e nessuno aveva prove storiche di cheratocongiuntivite sicca ([25]).

Tutti i nostri attuali pazienti affetti da FM, in misura maggiore o minore, hanno avuto riscontri di ipoestesia a calza degli arti inferiori su girandola e esame vibratorio. Poiché il nostro precedente studio del PNS in FM ha dimostrato risultati clinici simili, in associazione con prove elettrodiagnostiche di grande coinvolgimento delle fibre nervose, ipotizziamo che la maggior parte dei pazienti con FM nel nostro studio presentasse anche una grande patologia delle fibre nervose ([6]). È interessante notare, tuttavia, che l'ipoestesia a calze agli arti inferiori è anche un comune accompagnamento clinico alla neuropatia delle piccole fibre ([12, 22]).

 

 

Siamo stati anche sensibili al ruolo che l'età avrebbe potuto avere su ENFD, perché i nostri pazienti con FM erano significativamente più anziani dei nostri soggetti di controllo. Vi è stato un calo, anche se misurabile, della ENFD al polpaccio con l'avanzare dell'età tra i soggetti di controllo e un declino più marcato nella ENFD dei polpacci nei pazienti con FM (Figura 3). L'effetto dell'invecchiamento, di per sé, sul normale polpaccio ENFD è stato oggetto di dibattito, con alcuni autori che sostengono che non vi è alcun effetto dell'età ([28]), mentre altri sostengono che il polpaccio ENFD diminuisce gradualmente con l'aumentare dell'età ([ 29]). Il calo dei valori ENFD dei polpacci nei nostri pazienti con FM rispetto a quelli nei soggetti di controllo era certamente maggiore di quello che sarebbe spiegato dalla sola età, comunque. Tra i pazienti con FM, la perdita di ENFD al polpaccio si è verificata ad un ritmo ~4 volte più veloce di quello tra i soggetti di controllo; cioè, il valore della pendenza FM (-0.065) diviso per il valore della pendenza di controllo (-0.017) è ~4 (vedi Figura 3). Il tasso di declino della coscia ENFD nei pazienti con FM era ~2 volte più veloce del calo di ENFD dei polpacci nei soggetti di controllo (-0,04 diviso per -0,02) (Figura 4). Pertanto, anche supponendo che la modesta perdita di nervi nei soggetti sani sia correlata all'età, la perdita di nervi accelerata nei pazienti con FM è probabilmente il risultato, almeno in parte, della stessa FM.

Per testare ulteriormente l'effetto dell'età sui nostri risultati ENFD, abbiamo condotto un ANCOVA confrontando i valori ENFD tra pazienti con FM e soggetti di controllo con aggiustamento per età come covariata. Questa analisi ha mostrato che, indipendentemente dall'età, i valori di ENFD alla coscia erano significativamente più bassi nei pazienti con FM rispetto ai soggetti di controllo (P = 0,01), sebbene questa differenza fosse meno significativa al polpaccio (P = 0,06). Non c'è, naturalmente, alcun modo per sapere se qualche effetto dell'invecchiamento nel nostro studio è associato a un normale fenomeno neuronale, involutivo o riflette il fatto che così pochi individui anziani sono in buona salute.

 

 

 

In questo studio, abbiamo anche cercato di determinare se la ridotta ENFD osservata nei pazienti con FM potrebbe essere "dipendente dalla lunghezza"; cioè, se la gravità della perdita neuronale è influenzata dalla distanza dal CNS (cioè midollo spinale). Poiché è noto che l'ENFD degli arti inferiori diminuisce dai siti prossimali a quelli distali della gamba ([30]), abbiamo calcolato un rapporto ENFD coscia-polpaccio (cioè prossimale: distale) per i partecipanti allo studio. Abbiamo valutato che confrontare questo rapporto tra pazienti con FM e soggetti di controllo dovrebbe aiutare a determinare se la perdita di ENFD in FM è peggiore a livello distale, suggerendo quindi la dipendenza dalla lunghezza. Un tale fenomeno dipendente dalla lunghezza può essere visto sia nei casi di asonopatie morenti che in lesioni nervose demielinizzanti più diffuse ([31]).

I nostri dati mostrano che sia ENFD prossimale (cioè, coscia) che distale (cioè, polpaccio) in FM diminuiscono bruscamente dai valori di controllo con l'avanzare dell'età (figure 3 e 4). Inoltre, la pendenza della linea di tendenza per il rapporto ENFD tra la coscia e la polpaccio in pazienti con FM rispetto alla pendenza della linea di tendenza nei soggetti di controllo suggerisce che la perdita nervosa è maggiore di quella prossimale con l'avanzare dell'età nei pazienti con FM ( con la pendenza della linea di tendenza in FM è ~ 7 volte più ripida di quella nei controlli, dati non mostrati). Pertanto, i nostri risultati clinici mostrano che la perdita di ENFD in FM è un processo diffuso che interessa sia i siti prossimali che distali. La nostra analisi statistica, tuttavia, implica che la dipendenza dalla lunghezza può rimanere un fattore importante nella FM, con siti distali a maggiore rischio rispetto ai siti prossimali. Chiaramente, un'ulteriore indagine sui fenomeni dipendenti dalla lunghezza nella perdita di ENFD correlata a FM è giustificata.

La causa precisa della perdita di ENFD in FM non è del tutto evidente. Tuttavia, in assenza di dati che implicano qualsiasi altro disturbo neuropatico noto nella genesi di questa lesione, riteniamo probabile che sia in atto un meccanismo immunopatogeno in questa popolazione di pazienti, almeno per quanto riguarda la loro funzione di pelle e PNS. Più specificatamente, i pazienti con FM hanno mostrato evidenza di un'aumentata infiammazione neurogenica cutanea e di una risposta alla flare (un processo che si ritiene coinvolga fibre Aδ e fibre C) ([32]), alterazione della risposta vasocostrittoria ([33]) e risultati di livedo reticulares ([34]) e fenomeno di Raynaud ([35]).

 

 

 

Altri sottili fenomeni potenzialmente infiammatori che interessano la pelle dei pazienti con FM comprendono i risultati di una maggiore permeabilità vascolare ([34]), giunzione dermo-epidermica ([34, 35]) e deposizione di IgG sulla matrice dermica ([36]), aumento della pelle popolazioni cellulari ([36, 37]) e attivazione locale del "sistema di contatto" proinfiammatorio ([38]). Altri studi hanno mostrato risultati suggestivi di un pattern ultrastrutturale, lesione cutanea in FM, misurato, in parte, mediante microscopia elettronica, incluse anomalie delle fibre nervose non mieliniche e delle popolazioni di cellule di Schwann ([39]) e della struttura del collagene ([40]). Inoltre, Pay et al ([41]) hanno descritto livelli elevati di fibronectina nel siero, indicativi di danno vascolare e disfunzione endoteliale in FM. Salemi et al ([42]) hanno descritto livelli elevati di citochine infiammatorie IL-1β, IL-6 e TNFa nella cute di pazienti con FM, e Burda et al ([43]) hanno riportato una correlazione significativa tra HLA-DR4 , un noto tipo HLA associato all'autoimmunità e FM. Infine, l'immunoglobulina per via endovenosa, un noto agente immunomodulatore, ha dimostrato di migliorare i sintomi dolorosi in alcuni pazienti con FM ([6]).

In questo studio, abbiamo osservato che i livelli sierici di IL-2R, un noto marcatore di attivazione e proliferazione di cellule e monociti / macrofagi ([44]), correlavano inversamente con ENFD di vitello nei nostri pazienti con FM. Come segnale, IL-2R è stato pensato per essere abbastanza affidabile da essere usato per monitorare il decorso di alcune malattie autoimmuni ([45]). Si ritiene che questi componenti delle cellule T e dei monociti / macrofagi del sistema immunitario partecipino alla produzione di alcuni disturbi neuroimmuni umani come la CIDP e la sclerosi multipla ([46]).

 

Una lesione correlata alla citochina in FM, come evidenziata dalla correlazione inversa tra livelli di IL-2R sierici e ENFD del polpaccio nei nostri soggetti di studio, è, almeno in teoria, non inaspettata. La partecipazione di citochine nella malattia reumatica è ben nota ed è spesso posta come mediatore di lesioni in FM. Bazzichi et al ([47]), ad esempio, hanno descritto livelli elevati di IL-10, IL-8 e TNFa in FM, e un'infusione endovenosa di IL-2 può produrre un quadro clinico simile a FM in alcuni pazienti oncologici ( [48]). Inoltre, la nostra scoperta di un'anomalia dell'IL-2R in relazione al polpaccio ENFD nei pazienti con FM è rimasta costante durante i nostri primi ([15]) e risultati dello studio tardivo. È interessante notare che le citochine proinfiammatorie, in generale, sono state anche implicate come uno dei più probabili agenti nocivi nella produzione di neuropatia delle piccole fibre, in particolare neuropatia delle piccole fibre "idiopatica" ([12, 49]). Nonostante tutte queste considerazioni, tuttavia, saranno necessarie ulteriori ricerche per verificare associazioni significative tra IL-2R (o qualsiasi altro marcatore di citochine) e ENFD in FM.

Attualmente, i sintomi cronici dolorosi di FM sono pensati, dalla maggior parte dei ricercatori, per essere attribuibili alla modulazione anormale del dolore all'interno del SNC, apparentemente a causa di "wind-up" e "sensibilizzazione centrale" ([1]). Tuttavia, la sensibilizzazione centrale potrebbe essere secondaria piuttosto che primaria in FM. Ad esempio, non ci sono prove scientifiche o cliniche credibili che riducendo o addirittura eliminando la sensibilizzazione centrale down-regola l'input di dolore periferico patologico . Tuttavia, secondo la nostra esperienza, l'estinzione delle componenti periferiche e dolorose di FM elimina la natura disfunzionale del dolore corporeo in questo disturbo, suggerendo l'eliminazione della sensibilizzazione centrale. È anche degno di nota il fatto che, sebbene la sensibilizzazione centrale sia un importante costrutto concettuale all'interno della sovrastruttura FM, rimane difficile utilizzare l'idea della sensibilizzazione centrale come strumento clinico praticabile eccetto che nel laboratorio di ricerca. Tuttavia, l'attenzione alla lesione PNS in FM, indipendentemente dalla neuroimmunità, si presta bene alla gestione clinica quotidiana della FM ([50]).

 

 

Qui, abbiamo descritto una relazione importante tra una riduzione della ENFD, misurata mediante biopsia cutanea e la diagnosi di FM. Anche altri investigatori hanno recentemente segnalato questa relazione ([51, 52]). Questa anormalità sembra interessare entrambi i siti di biopsia degli arti inferiori prossimali e distali, ma è anche associata a una significativa qualità dipendente dalla lunghezza (cioè, la perdita di tessuto nervoso è maggiore nei siti più distanti). La causa di questa lesione non è facilmente evidente ma sembra essere parte di una diatesi proinfiammatoria cutanea più generalizzata in FM. Il nostro studio dimostra l'importante contributo del PNS ai sintomi e alla cronicità della FM. I risultati del nostro studio implicano anche un ruolo significativo della neuropatia delle piccole fibre in questi pazienti. Poiché questa lesione neuropatica cutanea non può essere spiegata da alcun disturbo biochimico o ereditario noto nei nostri pazienti con FM, suggeriamo che questa perdita di ENFD in FM è probabile che abbia un'origine immuno-mediata. Secondo i nostri dati, questo nesso tra il sistema immunitario e la FM rischia di essere influenzato da un braccio mediato da cellule T ([53]). Può anche coinvolgere fattori all'interno di un sistema comunemente definito "infiammazione neurogena" ([32]). Nel complesso, queste osservazioni indicano che l'attuale paradigma operativo in FM, in cui la sensibilizzazione centrale è considerata il motore principale di questo disturbo, richiede una modifica.

 

 

 

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