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Prospettiva: Studio osservazionale di pazienti affetti da neuropatia dolorosa distale simmetrica delle piccole fibre insolita

January 10, 2018

September 28, 2017

Testo originale e grafici:http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0183948

 

Autori: Jung-Lung Hsu, Ming-Feng Liao, Hui-Ching Hsu, Yi-Ching Weng, Ai-Lun Lo, Kuo-Hsuan Chang, Hong-Shiu Chang, Hung-Chou Kuo, Chin-Chang Huang, Long-Sun Ro

 

 

Obbiettivo

Indagare le caratteristiche cliniche dei pazienti affetti da neuropatia a piccole fibre dolorose simmetriche distale distale (DSPSFN).


metodi

Da settembre 2012 a settembre 2014 sono stati inclusi i partecipanti tra i 18 ei 70 anni che avevano DSPSFN definito da segni / sintomi clinici e dolore ID> 2 o DN4> 4 su questionari per più di 1 mese. Sono stati esclusi i partecipanti che avevano precedenti prove storiche o di laboratorio di eziologie comuni di DSPSFN. L'attività enzimatica e gli studi genetici per malattia di Fabry  e la polineuropatia amiloide familiare sono stati eseguiti dopo che i partecipanti hanno soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione. Il test della crioglobulina, gli studi sugli autoanticorpi e gli studi elettrofisiologici sono stati eseguiti in questi partecipanti.


risultati

In totale, 100 casi sono stati arruolati nello studio in corso. Sono stati trovati tre casi di diabete mellito subclinico e due casi di fibromialgia. Sono state rilevate anche la malattia di Fabry (1%) e la polineuropatia amiloide familiare (3%) con le mutazioni di transthyretin (TTR) di Ala97Ser. Il test della crioglobulina era positivo nel 30% dei partecipanti e questi partecipanti avevano punteggi DN4 più alti rispetto al gruppo negativo. Negli studi sugli autoanticorpi, il 59% dei partecipanti aveva anticorpi anormali anti-Ro / SSA e / o anti-La / SSB.


conclusioni

La crioglobulinemia non è un'eziologia rara di DSPSFN non comune. La prognosi a lungo termine è abbastanza buona in questi partecipanti. Dal nostro protocollo strutturale, la malattia di Fabry e la polineuropatia amiloide familiare potrebbero essere facilmente rilevate in questi casi di DSPSFN non comune.

 

introduzione

La neuropatia distale simmetrica dolorosa delle piccole fibre (DSPSFN) è una condizione clinica caratterizzata da dolore neuropatico cronico grave e coinvolge fibre C non mielinizzate e le fibre Aδ sottilmente mielinizzate. Le caratteristiche dei sintomi del dolore includono bruciore, dolore lancinante, parestesia o allodinia. Il modello di distribuzione del dolore è nei quattro arti distali, specialmente nelle dita delle mani e dei piedi. Dai normali studi sulla conduzione nervosa (NCS), le fibre piccole non sono rilevabili; tuttavia, il loro danno causa frequentemente una sindrome da dolore neuropatico, rendendo la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre (SFN) spesso particolarmente difficile. La corretta diagnosi di SFN si basa su criteri diagnostici clinici che includono (i) segni / sintomi clinici di compromissione o disfunzione delle piccole fibre (puntura e perdita sensoriale termica e / o allodinia e / o iperalgesia), la cui distribuzione è coerente con la neuropatia periferica (lunghezza o neuropatia non dipendente dalla lunghezza); (ii) soglia anormale di calore e / o raffreddamento al piede valutata mediante test sensoriali quantitativi; e (iii) uno studio di biopsia del nervo [1]. L'incidenza e la prevalenza di DSPSFN sono sconosciute, ma probabilmente non è una malattia rara [2]. Ad esempio, il diabete e la malattia renale cronica sono stati spesso riportati come associati a SFN [3, 4]. Un recente studio condotto nei Paesi Bassi ha mostrato che l'incidenza di SFN era di 11,7 casi / 100.000 abitanti / anno con una prevalenza di 52,95 casi / 100.000 [5]. Poiché il dolore cronico e la sensazione di disagio nella neuropatia dolorosa possono essere intollerabili per il paziente, è stato studiato l'impatto sulla qualità della vita (QoL), dimostrando una grave riduzione generale della qualità di vita nei pazienti con SFN [6].

L'eziologia di DSPSFN è associata a vari disturbi. Può essere associato a malattie sistemiche come disturbi metabolici (diabete [3], ipotiroidismo [7], malattia renale cronica [4]), disturbi infettivi (HIV [8], epatite C [9]), esposizione tossica e abuso di sostanze (abuso di alcool [10], nitrofurantoina [11]), disordini immuno-mediati (amiloidosi [12], vasculite [13], crioglobulinemia [14]) e disordini ereditari (malattia di Fabry [15], amiloidosi familiare [12]). Tuttavia, la percentuale di istanze delle diverse eziologie è sconosciuta. Nonostante un completo work-up nei pazienti con SFN, la percentuale di individui diagnosticati con forme idiopatiche o criptogeniche rimane sostanziale, variando dal 30% al 42% in diversi set di dati [1, 16]. Di tutte le eziologie di SFN, la neuropatia dolorosa correlata alla crioglobulinemia può essere un disturbo raro ma potenzialmente curabile [17]. Le crioglobuline sono immunoglobuline che precipitano a basse temperature e si dissolvono al riscaldamento. La manifestazione clinica della crioglobulinemia include porpora cutanea, artralgia e neuropatia. Attualmente non ci sono studi epidemiologici sufficienti sulla prevalenza della crioglobulinemia. I test della crioglobulina vengono spesso eseguiti per molti disordini autoimmuni e infettivi piuttosto che per i disturbi del dolore neuropatico. Le richieste di test per la crioglobulina sono molto meno frequenti di quanto ci si aspetterebbe, il che suggerisce che la crioglobulinemia nella SFN potrebbe essere una condizione clinica importante ma trascurata [18]. In questo studio prospettico osservazionale, abbiamo pianificato di studiare la distribuzione delle eziologie non comuni di DSPSFN non comune. È stata anche studiata la relazione tra crioglobulinemia e le sue caratteristiche cliniche del dolore. Abbiamo anche seguito la prognosi clinica in questi pazienti.

 

Materiali e metodi


I partecipanti

I partecipanti sono stati reclutati in modo prospettico da pazienti consecutivi indirizzati dalla clinica ambulatoriale presso il Dipartimento di Neurologia del Chang Gung Memorial Hospital, Linkou tra settembre 2012 e settembre 2014. I criteri di eleggibilità includevano che il partecipante avesse tra i 18 ei 70 anni di età e presentasse con neuropatia dolore per più di 1 mese. Il dolore neuropatico è stato valutato mediante questionario (descritto di seguito). In primo luogo, sulla base di una revisione della storia o di precedenti prove di laboratorio, partecipanti che hanno avuto eziologie comuni di DSPSFN come diabete mellito cronico o alterazione della tolleranza al glucosio, alcolismo, malignità, malattie renali croniche, distiroidismo, disturbi del tessuto connettivo e, carenza di vitamina B12, paraproteinemia sono state escluse l'infezione da virus dell'epatite B o C (HBV, HCV), infezione da HIV, esposizione a farmaci neurotossici ed eritromelalgia. La definizione di DSPSFN non comune si basava su 1) sulla presenza di sintomi e / o segni clinici di danno delle piccole fibre (come dolore neuropatico, disfunzione autonomica, perdita di sensibilità a spillo, perdita sensoriale termica, allodinia o iperalgesia); 2) l'assenza di coinvolgimento delle grandi fibre (come debolezza muscolare, perdita di tatto leggero e / o sensazione propriocettiva o vibratoria, ipoflessia o areflessia) [2]. Inoltre, la velocità di conduzione nelle fibre di grande diametro, valutata da una NCS, dovrebbe essere normale.

I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione hanno poi ricevuto esami biochimici ed ematologici dettagliati tra cui glicemia a digiuno, emoglobina glicosilata (HbA1C), fegato (bilirubina, GGT, AST, alanina aminotransferasi [ALT]), renale (urea e creatinina) e tiroide (tiroxina libera [ fT4] e profili dell'ormone stimolante la tiroide [TSH]); livelli di vitamina B12 e acido folico; e un emocromo completo, e la storia clinica è stata riconfermata. Abbiamo eseguito uno studio HbA1c per tutti i partecipanti, con il 5,7-6,5% come intervallo utilizzato per identificare i pazienti con ridotta tolleranza al glucosio. Sono stati esclusi anche i partecipanti che avevano riscontrato anomalie nei test di cui sopra. Quindi, uno screening genetico per la polineuropatia amiloide familiare e gli studi sull'attività enzimatica per la malattia di Fabry sono stati eseguiti per i partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione (descritti nelle indagini genetiche). Dopo aver escluso la possibilità di malattia di Fabry e di polineuropatia amiloide familiare, i partecipanti hanno ricevuto test immunologici per elettroforesi delle proteine ​​sieriche e un test di crioglobulina, così come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti DNA a doppio filamento (DNA anti-ds), anti-Ro / Anticorpi SSA, anticorpi anti-La / SSB, fattore reumatico (RF), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B e C. Il protocollo di studio e il numero di partecipanti sono descritti in Fig 1. Tutti i risultati sono stati classificati come normali o anormali per l'analisi statistica. La durata del follow-up della malattia è stata misurata dal primo momento della visita al momento dell'ultima visita. L'attività della vita quotidiana (ADL) è stata registrata dalla descrizione del paziente. Il protocollo per questo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board del Chang Gung Memorial Hospital and University (Licenza n. 100-4470A3 e 104-2462A3). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti.

 

Questionario di valutazione

Tre questionari relativi al dolore sono stati applicati nello studio corrente. 1) Il questionario ID Pain: Il questionario ID Pain è composto da 5 item descrittivi sensoriali e 1 item relativo al fatto che il dolore si trovi nelle articolazioni (usato per identificare il dolore nocicettivo). Lo strumento è stato progettato per schermare la probabile presenza di una componente neuropatica al dolore del paziente [19]. 2) Questionario DN4: DN4 è un questionario self-report. Consiste di 7 elementi relativi ai sintomi e 3 relativi all'esame clinico. Il questionario DN4 è composto da 10 item ed è stato facile da valutare per l'identificazione del dolore neuropatico [20]. Per differenziare il dolore neuropatico da altri dolori, abbiamo applicato un valore limite per il questionario del dolore ID> 2 punti o> 4 punti per il questionario DN4. Entrambe le scale sono state convalidate per la diagnosi del dolore neuropatico con il questionario del dolore ID con sensibilità del 78% e specificità del 74% e il questionario DN4 sensibilità 82-83% e specificità 81-90% ai corrispondenti cut-off points [19-21 ]. 3) Scala VAS: la scala analogica visiva del dolore è una misura unidimensionale dell'intensità del dolore. È uno strumento sensibile per misurare vari tipi di dolore [22].


Valutazione elettrofisiologica

Una NCS è stata effettuata sul lato sinistro di ciascun soggetto utilizzando tecniche standard [23]. Qualsiasi valore che non rientra nell'intervallo di riferimento (media ± 2 DS) in individui sani è stato considerato anormale. I partecipanti che avevano dolore neuropatico confermati dal dolore ID e / o dai questionari DN4 ma avevano un NCS normale sono stati diagnosticati con SFN. Un test quantitativo termico sensoriale (QST) e il test di soglia di percezione corrente (CPT) sono stati eseguiti selettivamente per misurare le temperature di soglia per le sensazioni di calore, freddo, dolore al calore e dolore freddo [24, 25]. Quando appropriato, sono stati eseguiti un test funzionale autonomo comprendente una variazione dell'intervallo RR (RRIV) e una risposta cutanea simpatica (SSR). Tutti i risultati sono stati registrati come normali o anormali.

 

Indagini genetiche

Ulteriori indagini sono state eseguite per determinare la possibile eziologia di DSPSFN per tutti i partecipanti che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione. In particolare, i partecipanti sono stati sottoposti a screening per la mutazione Ala97Ser, la causa più comune di mutazioni della transtiretina (TTR) ereditaria dominante per la polineuropatia amiloide familiare [26]. Per studiare la malattia di Fabry, è stato utilizzato un test a macchia di sangue secco per lo screening dell'attività totale di a-Gal A e l'attività di β-galattosidasi (β-Gal) e uno studio genetico per gli esoni del gene α-galattosidasi A (GLA) compreso l'adiacente introne le regioni sono state eseguite per confermare la diagnosi della malattia di Fabry [27, 28]. Le intenzioni dello studio sono state spiegate a tutti i partecipanti e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima della loro inclusione nello studio.


analisi statistica

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SPSS (versione 21.0). Le variabili continue sono state espresse come media e deviazione standard (SD). Le variabili categoriali sono state presentate dai numeri. Sono stati effettuati confronti di gruppo di t-test indipendenti a due campioni o U-test di Mann-Whitney per confrontare età, durata della malattia e punteggio del dolore (dolore ID, DN4 e VAS) tra il gruppo positivo e negativo della crioglobulinemia. È stato utilizzato un test chi quadrato per esaminare la distribuzione di genere, i risultati degli autoanticorpi e i risultati elettrofisiologici tra i gruppi.

 

risultati

In totale, 100 partecipanti (65 maschi e 35 femmine, età media: 50,3 ± 14,6 anni) sono stati inclusi e sono stati determinati ad avere un DSPSFN non comune con un punteggio del questionario del dolore ID di> 2 punti o punteggio del questionario DN4> 4 punti per più di 1 mese. Sulla base del nostro protocollo di studio, 46 ​​partecipanti sono stati esclusi a causa di un test di crioglobulina mancante (n = 14) o una diagnosi di neuropatia da intrappolamento focale come sindrome del tunnel carpale, paralisi ulnare tardiva o sindrome tarsale tardiva (n = 10), cervicale o radicolopatia lombare (n = 11), fibromialgia (n = 2), neuropatia alcolica (n = 2), neuropatia diabetica subclinica (n = 3), malattia di Fabry (n = 1) o polineuropatia amiloide familiare (n = 3). Infine, 54 partecipanti sono stati arruolati per l'analisi (37 maschi e 17 femmine, età media: 53,2 ± 15,9 anni). Il test della crioglobulina è risultato positivo in 16 partecipanti (29,6%). In questi partecipanti, 6 partecipanti avevano crioglobulinemia monoclonale (immunoglobulina M, IgM) e 10 partecipanti avevano crioglobulinemia mista (IgM, IgA, IgG). Abbiamo quindi diviso i partecipanti totali in un gruppo positivo e negativo alla crioglobulinemia e confrontato le loro caratteristiche cliniche. Tuttavia, non sono state trovate differenze significative di età o di genere tra i due gruppi. In termini di durata del follow-up, il gruppo crioglobulinemia-positivo ha avuto una durata di follow-up più breve rispetto al gruppo negativo (gruppo crioglobulinemia-negativo: gruppo positivo = 4,4 ± 3,3 vs 14,1 ± 2,2 mesi, p = 0,02). La funzione ADL in entrambi i gruppi, come descritto dagli stessi partecipanti, era normale fino all'ultima data di visita. I medici non hanno rilevato né debolezza muscolare né atrofia. Per la caratterizzazione del dolore, né il dolore ID né i punteggi VAS erano significativamente differenti tra i due gruppi, ma il punteggio DN4 era più alto nel gruppo positivo per la crioglobulinemia (p = 0,04) (Tabella 1).

 

Negli studi sugli autoanticorpi, il 59% dei partecipanti aveva anticorpi anormali anti-Ro / SSA e / o anti-La / SSB, ma nessuno soddisfaceva i criteri per la sindrome di Sjogren. Il tasso di RF anormale era del 3%. Nessuna differenza significativa è stata trovata tra i due gruppi in ANA, DNA anti-ds, anti-Ro / SSA, autoanticorpi anti-La / SSB o RF. Nel gruppo positivo alla crioglobulinemia, un partecipante era positivo per il marker dell'HBV e un altro partecipante era positivo per il marcatore dell'HCV. Entrambi i partecipanti avevano il tipo misto di crioglobulinemia. Negli studi elettrofisiologici, non vi era alcuna differenza significativa nel QST o CPT tra i due gruppi (p = 0,80 e 0,65, rispettivamente) (Tabella 2). Abbiamo quindi diviso i partecipanti sulla base dei risultati del QST e del CPT e analizzato i punteggi del dolore neuropatico e gli autoanticorpi. Non c'era alcuna differenza significativa tra i partecipanti normali e anormali del QST nei punteggi del dolore o negli autoanticorpi. Nello studio CPT, il punteggio del questionario DN4 era più alto nel gruppo con CPT anormale rispetto al gruppo normale dal test U di Mann-Whitney (p = 0,02). Non ci sono state differenze significative nei punteggi del dolore ID, dei punteggi VAS o dei risultati degli autoanticorpi. Nello studio sull'attività enzimatica, abbiamo trovato un paziente maschio di 57 anni con attività anormale totale di a-Gal A e attività di β-galattosidasi (β-Gal). L'analisi genetica ha confermato la diagnosi di malattia di Fabry. Tre pazienti con la mutazione Ala97Ser sono stati trovati anche utilizzando il nostro protocollo di studio, e la diagnosi di polineuropatia amiloide familiare è stata fatta.

 

Discussione

In questo studio, abbiamo studiato le caratteristiche cliniche della SFN dolorosa correlata alla crioglobulina. Utilizzando il nostro protocollo di studio, abbiamo trovato 3 partecipanti con neuropatia diabetica dolorosa e 2 partecipanti con neuropatia alcolica, anche se abbiamo escluso quelli con diabete mellito e alcolismo attraverso una dettagliata analisi della storia e della tabella. La neuropatia da intrappolamento focale, la radicolopatia e la fibromialgia potrebbero essere presentate come un modello di dolore neuropatico distale simmetrico per più di un mese. Dopo aver escluso i partecipanti con le eziologie più comuni di DSPSFN, abbiamo avuto ancora 16 partecipanti che sono risultati positivi al test della crioglobulina. I nostri risultati hanno mostrato che i partecipanti a SFN positivi e negativi alla crioglobulinemia non mostravano differenze significative in termini di età, sesso, profilo degli autoanticorpi o risultati dello studio elettrofisiologico. Sebbene il gruppo positivo per la crioglobulinemia abbia avuto una durata di follow-up più breve, in entrambi i gruppi non è stata descritta alcuna compromissione della funzione ADL. La scala DN4, come misura del dolore neuropatico, ha mostrato un punteggio più alto nel gruppo crioglobulinemia-positivo rispetto al gruppo negativo, ma la gravità del dolore misurata dal punteggio VAS non ha mostrato una differenza significativa tra i gruppi. Anche il punteggio del dolore ID non ha mostrato una differenza significativa tra i gruppi. Utilizzando il nostro protocollo strutturale, abbiamo trovato un partecipante (1%) con malattia di Fabry e tre partecipanti con polineuropatia amiloide familiare (mutazioni di transtiretina (TTR) ereditaria dominante) che presentava come DSPSFN. Questo è il primo studio a riportare i rapporti di rilevamento della malattia di Fabry e della polineuropatia amiloide familiare in questo particolare gruppo di partecipanti DSPSFN non comuni.

 

Prevalenza di DSPSFN

La prevalenza di DSPSFN, idiopatica o associata a malattie sistemiche, è sconosciuta, ma uno studio recente ha mostrato 11.7 casi / 100.000 abitanti / anno presso un centro di riferimento terziario [2, 5]. L'eziologia più comune di SFN potrebbe essere correlata a fattori metabolici come diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio [1]. Il nostro protocollo di studio ha escluso la storia passata del diabete mellito, ma abbiamo ancora trovato 3 casi di diabete mellito senza retinopatia, neuropatia o nefropatia completamente sviluppata, che era in linea con la precedente letteratura che mostrava che il diabete mellito è una delle eziologie comuni per dolorosi SFN [ 2]. Sono stati identificati due casi di fibromialgia. La relazione tra fibromialgia e SFN doloroso è controversa; sono stati proposti un meccanismo autoimmune o un dolore generalizzato innescato da SFN [29]. Dopo aver escluso i possibili fattori eziologici di SFN, i nostri partecipanti hanno mostrato un rapporto positivo relativamente alto di autoanticorpi anti-Ro / SSA e / o anti-La / SSB, che non è stato precedentemente riportato. Questi partecipanti non potevano soddisfare i criteri per la sindrome di Sjogren perché mancavano della sindrome clinica di sicca. Fino ad ora, pochissimi studi prospettici hanno valutato la prevalenza delle possibili eziologie per SFN in un gruppo ben definito di pazienti con SFN doloroso [30]. Uno studio simile ha mostrato un protocollo specifico in SFN doloroso, che ha dimostrato che un algoritmo strutturato potrebbe fornire i rapporti di diverse eziologie [29]. Tuttavia, la crioglobulinemia potrebbe essere una delle eziologie per SFN doloroso, ma non è stata studiata nel loro protocollo [2, 29]

 

Le caratteristiche cliniche della crioglobulinemia positiva DSPSFN

Il rapporto dei test di crioglobulina positiva in DSPSFN è sconosciuto. Dal nostro studio osservazionale, circa il 16% dei pazienti ha avuto risultati positivi, che hanno indicato che il test della crioglobulina è un test importante ma sottoutilizzato nel determinare l'eziologia del DSPSFN non comune [18, 31, 32]. Le caratteristiche del dolore neuropatico nel gruppo positivo alla crioglobulinemia non erano significativamente differenti da quelle del gruppo negativo. Solo il questionario sul dolore DN4 ha mostrato un punteggio significativamente più alto nel gruppo positivo per la crioglobulinemia rispetto al gruppo negativo. Dallo studio CPT, il punteggio del questionario del dolore DN4 era più alto nel gruppo CPT anormale, il che suggeriva che il questionario del dolore DN4 poteva essere più correlato con risultati elettrofisiologici anormali e risultati dei test della crioglobulina. Tuttavia, i punteggi VAS non erano significativamente diversi tra i gruppi CPT anormali e normali, che rappresentavano una discrepanza tra la gravità del dolore soggettivo e i risultati elettrofisiologici. Questo dolore neuropatico potrebbe essere trattato con successo con farmaci anti-depressivi o anti-epilettici. La prognosi a lungo termine è abbastanza buona nei nostri partecipanti.

Dal nostro studio è stato trovato un paziente con malattia di Fabry (1%) dopo aver escluso quelli con cause comuni di DSPSFN come diabete mellito o neuropatia dolorosa immuno-mediata o alcolica, farmaco e infettiva. La diagnosi di malattia di Fabry è stata ulteriormente confermata con uno studio di attività enzimatica e uno studio genetico. Uno studio ha mostrato che la prevalenza della malattia di Fabry nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ventricolare sinistra inspiegabile era dell'1% [33]. Un altro studio ha mostrato che la prevalenza della malattia di Fabry nei pazienti in dialisi con malattia renale allo stadio terminale era dello 0,02% [34]. Questi risultati hanno suggerito che lo screening per la malattia di Fabry in base a un criterio specifico potrebbe in gran parte migliorare il rapporto positivo. Poiché la malattia di Fabry è ora una malattia trattabile, la diagnosi precoce della malattia di Fabry basata su un protocollo di screening efficace è molto importante. Il nostro protocollo strutturale fornisce al clinico un metodo per rilevare la malattia di Fabry in pazienti con SFN doloroso simmetrico distale. Tre casi di polineuropatia amiloide familiare (3%) sono stati identificati dal nostro protocollo di studio. In questi pazienti, i sintomi del dolore neuropatico si sono verificati nella fase iniziale della malattia e comprendevano un formicolio progressivo e / o occasionali dolore lancinante / lancinante o parestesia / disestesia nei piedi.

 

 

Il meccanismo del dolore nella crioglobulinemia positiva DSPSFN

I meccanismi della crioglobulinemia in DSPSFN sono sconosciuti. La crioglobulinemia generalmente causa una sindrome infiammatoria sistemica caratterizzata da affaticamento, artralgia, porpora, neuropatia e glomerulonefrite. La malattia coinvolge principalmente vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni e provoca vasculite a causa di complessi immuni contenenti crioglobuline. Nei nostri partecipanti, nessuna vasculite sistemica, porpora cutanea o nefropatia è stata trovata nei quattro arti, ma è stato trovato dolore simmetrico distale. Questo è coerente con i risultati precedenti. poiché i pazienti con sindrome coglobulinemica lieve presentavano una neuropatia sensoriale a piccole fibre più frequente rispetto ad altre sindromi attive come la vasculite sistemica, la porpora della pelle o la nefropatia [32]. Tre tipi di crioglobuline sono stati trovati dalle valutazioni cliniche e potrebbero essere classificati sulla base del tipo di immunoglobulina nel crioprecipitato [35]. Alcuni autori hanno raccomandato di classificare le crioglobuline in "semplici crioglobuline monoclonali" (tipo I) e "crioglobuline miste" (tipo II e tipo III) [36]. Nel nostro studio, la maggior parte della crioglobulinemia apparteneva a "crioglobuline miste". Le crioglobuline potevano essere depositate nello spazio endoneurico. Da uno studio di biopsia del nervo in pazienti con disglobulinemia monoclonale e polineuropatia, le crioglobuline sono state depositate nello spazio endoneurico come strutture digitiformi o granulari osservate all'esame al microscopio elettronico [37]. La deposizione può comprimere i vasi endoneurici con una grande quantità di proteine, portando a danno ischemico [37, 38]. Un'altra possibilità potrebbe essere l'interferenza con la microcircolazione locale, che porta alla lesione ischemica dei nervi periferici [37]. Altri fattori che contribuiscono, come l'aumento dell'espressione genica delle citochine proinfiammatorie locali e una riduzione della densità delle fibre nervose intraepidermiche nella SFN possono essere correlati alla SFN dolorosa associata alla crioglobulinemia [39]. Il trattamento della SFN dolorosa correlata alla crioglobulinemia è stato il miglioramento sintomatico con l'uso di farmaci antidepressivi e antiepilettici per il controllo del dolore neuropatico. Diverse procedure per la rimozione della crioglobulinemia o la riduzione della produzione possono essere eseguite mediante plasmaferesi o farmaci steroidi o citotossici, ma il risultato è ancora indeterminato [17].

Il presente studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, siamo stati altamente selettivi nella nostra inclusione di un gruppo con DSPSFN non comune, escludendo le eziologie più comuni, che potrebbero influenzare l'incidenza della crioglobulinemia in questi pazienti. Tuttavia, la nostra intenzione in questo studio osservazionale era di investigare le rare eziologie di DSPSFN. L'incidenza della malattia di Fabry è compresa tra 1: 40.000 e 1: 117.000 [40, 41]. Sulla base del nostro protocollo, potremmo migliorare i rapporti di rilevazione della malattia di Fabry (1%) e della polineuropatia amiloide familiare (3%) nei nostri partecipanti. In secondo luogo, non abbiamo effettuato una biopsia cutanea o studi molecolari dettagliati riguardanti le canalopatie nei nostri partecipanti. Riconosciamo che la biopsia cutanea è il gold standard per la diagnosi di neuropatia a piccole fibre; tuttavia, è anche una procedura invasiva che non era fattibile per uno studio osservazionale clinico [42]. Inoltre, la sensibilità e la specificità della biopsia cutanea per la diagnosi di neuropatia a piccole fibre sono solo 0,77 e 0,79, rispettivamente [43]. Uno studio recente ha mostrato il legame tra sindromi dolorose multiple e canalopatie, come quelle che coinvolgono il canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1.7, che è preferenzialmente espresso all'interno dei neuroni del ganglio simpatico e del DRG, in una frazione sostanziale di pazienti con SFN idiopatico [ 16]. Riconosciamo questi limiti e questi potrebbero essere di interesse per uno studio futuro. Terzo, sebbene abbiamo seguito i nostri partecipanti da 1 a 49 mesi (durata media di 11 mesi), i sintomi neuropatici del dolore nei nostri partecipanti potrebbero essere un precursore della neuropatia delle grandi fibre come la polineuropatia assonale idiopatica cronica. I sintomi sensoriali sono più evidenti in questi pazienti e in circa il 10% di questi pazienti che presentano dolore, i sintomi del dolore neuropatico in particolare si verificano prima nel corso della malattia [44]. In quarto luogo, il numero di partecipanti al nostro studio non era abbastanza grande da generalizzare questi risultati alla pratica clinica. Questo è un singolo studio osservazionale basato sull'ospedale e la fonte di DSPSFN non comune potrebbe essere influenzata dalle caratteristiche di un centro medico di riferimento terziario. Tuttavia, il nostro studio ha fornito il numero proporzionale di eziologie rare in un gruppo ben definito di partecipanti DSPSFN che escludeva quelli con le eziologie più comuni. I nostri risultati hanno anche stabilito un riferimento di riferimento per aiutare i futuri ricercatori a stimare la prevalenza della malattia di Fabry, la neuropatia amiloide familiare e la crioglobulinemia in questo gruppo.
 
conclusioni

La crioglobulinemia non è un'eziologia rara determinata da un protocollo ben definito in DSPSFN non comune. Nessuno dei partecipanti con DSPSFN non comune ha mostrato alcun segno di progressione della debolezza muscolare e / o atrofia, disturbi dell'andatura o disfunzione autonomica durante il periodo di follow-up. La prognosi a lungo termine era abbastanza buona. Una storia clinica dettagliata combinata con studi molecolari e genetici potrebbe aiutare a determinare le rare eziologie di DSPSFN non comune.
 
 
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