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Nuove tecnologie per la valutazione delle neuropatie

January 16, 2018

17 MARZO 2017

autori: Roberto Gasparotti, Luca Padua, Chiara Briani & Giuseppe Lauria

Fonte articolo completo in inglese: https://www.nature.com/articles/nrneurol.2017.31

 

 

Valutazione delle neuropatie delle piccole fibre

 

 

...Le neuropatie delle piccole fibre (SFNs in inglese NPF in italiano) sono condizioni cliniche caratterizzate dal coinvolgimento predominante di fibre C somatiche non mielinizzate e fibre Aδ sottilmente mielinizzate che trasmettono stimoli termici e nocicettivi. La manifestazione clinica più comune è la sensazione di piedi in fiamme, anche se neuropatie focali - come la notalgia98 e la bocca ardente - e il dolore diffuso sono stati descritti e suggeriscono il coinvolgimento di neuroni sensoriali primari100,101. Il coinvolgimento primario del sistema autonomo significa che le piccole fibre nervose con funzioni autonome sono prevalentemente compromesse piuttosto che piccole fibre con funzioni somatiche. In tipici SFN dolorosi, i pazienti possono riportare sintomi autonomici; in questo caso, la disfunzione cutanea della fibra colinergica e vasomotoria si verifica più frequentemente del coinvolgimento sistemico adrenergico, il che spiega l'osservazione che la deregolazione vascolare della pelle negli arti inferiori si verifica più frequentemente della disautonomia cardiovascolare sistemica102.

Sono necessari studi conclusivi per determinare l'epidemiologia della SFN, ma è prevalente tra i pazienti con diabete mellito, ridotta tolleranza al glucosio e disturbi del tessuto connettivo103. SFN è stato anche identificato come un effetto negativo della rapida correzione glicemica nel diabete mellito; questa condizione era precedentemente nota come insulina neurite104.

SFN è anche associata ad un ampliamento dello spettro delle malattie sistemiche; la malattia più recente da associare, nel 2016, è la sindrome di Ehlers-Danlos105. In molti pazienti, la SFN è idiopatica, ma in alcuni pazienti sono state identificate mutazioni patogeniche nei geni che codificano per vari canali del sodio106,107,108. È stata segnalata una correlazione tra mutazioni specifiche e sintomi dolorosi e autonomi109 e nuove mutazioni in COL6A5 sono state riscontrate in pazienti con prurito neurogenico e SFN110.

 

I criteri diagnostici per SFN sono stati rivisti111,112 per fornire una valutazione basata su sintomi, segni e risultati da un esame convalidato. Una diagnosi di SFN 'possibile' è indicata da sintomi dipendenti dalla lunghezza e / o da segni clinici di danno da piccole fibre. Una diagnosi di SFN "probabile" è indicata da sintomi dipendenti dalla lunghezza, da segni clinici di danno delle piccole fibre e da studi di conduzione nervosa normale. Infine, una diagnosi di SFN 'definita' è indicata da sintomi dipendenti dalla lunghezza, segni clinici di danno delle piccole fibre, normali studi sulla conduzione del nervo surale, densità alterata della fibra nervosa intraepidermica (IENF) alla caviglia e / o test sensoriali anormali ( QST, Box 1) soglie termiche ai piedi. Questi criteri sono stati proposti per l'SFN diabetico, ma possono essere applicati a tutti i pazienti con sospetta SFN, indipendentemente dalla malattia o condizione associata.

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 test sensoriali quantitativi

La valutazione automatizzata delle soglie termiche è stato il primo strumento utilizzato per supportare una diagnosi clinica di neuropatia delle piccole fibre (SFN) 113,114. Il test quantitativo sensoriale (QST) si basa sull'esame psicofisico delle funzioni delle fibre nervose sensoriali attraverso la valutazione delle soglie a vari stimoli, tra cui pressione, vibrazione, freddo, calore, dolore freddo e dolore termico. Questo approccio consente l'identificazione di fenomeni di guadagno di funzione, come allodinia e iperalgesia.

Il QST è ampiamente utilizzato e considerato utile per la diagnosi di SFN102,204,205, ma l'approccio presenta diversi inconvenienti che ne limitano l'affidabilità per l'identificazione di SNF in individui e potrebbero renderlo più utile negli studi di popolazione206,207. Ad esempio, la QST richiede pazienti attenti e cooperativi e può essere influenzata da condizioni di meningite o psicogene207,208,209. La principale limitazione, tuttavia, è la mancanza di specificità. Ad esempio, in uno studio delle anormalità sensoriali nel dolore neuropatico, la QST in 1.236 pazienti ha rivelato una notevole eterogeneità fenotipica, con conseguente sovrapposizione tra malattie del SNC (ad esempio, ictus e sclerosi multipla) e neuropatie periferiche210. In un altro studio, il confronto delle soglie QST in pazienti con e senza dolore dopo lesione del nervo traumatico non ha rivelato differenze nella sensibilità termica, meccanica e del dolore oltre a una maggiore frequenza di allodinia nel gruppo con dolore.

Negli ultimi decenni sono stati sviluppati oltre 15 diversi approcci metodologici al QST207,211,212, limitando così la possibilità di una valutazione standardizzata. L'Associazione internazionale per lo studio del dolore ha fornito criteri di consenso sull'uso e l'interpretazione dei risultati della QST213, sottolineando che dovrebbero essere sviluppati un protocollo standardizzato, attrezzature adeguate, personale addestrato e l'uso di valori di riferimento standard.

Alcuni studi in cui le soglie termiche e del dolore sono state confrontate con i risultati della biopsia cutanea hanno dimostrato una correlazione tra soglie fredde e / o calde e densità IENF164,214,215,216,217, ma altri studi analoghi non hanno avuto 2218,219,220. Questi risultati suggeriscono che la QST dovrebbe essere considerata come un ulteriore test diagnostico per SFN, ma a fianco di una valutazione clinica ben caratterizzata e di una biopsia cutanea206.

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Le tecniche di risonanza magnetica e ultrasonografia sopra discusse non possono essere utilizzate nella valutazione delle fibre dei piccoli nervi a causa di limiti di risoluzione che impediscono l'identificazione di queste fibre nella pelle e nei fasci di Remak, in cui corrono nei nervi sensoriali. Fino a circa 15 anni fa, l'unica tecnica disponibile per supportare una diagnosi clinica di SFN era la QST, la valutazione automatica delle soglie termiche113,114 . L'introduzione di biopsie cutanee, tuttavia, ha permesso una diagnosi più affidabile attraverso la quantificazione delle IENF per valutare la degenerazione. Ora stanno emergendo diverse altre tecniche che promettono la valutazione delle neuropatie a piccole fibre, ma sono attualmente utilizzate principalmente in contesti di ricerca clinica - queste tecnologie includono microscopia confocale corneale, potenziali evocati nocicettivi e microneurografia.


Biopsia della pelle

L'analisi dei campioni di biopsia cutanea è entrata negli strumenti diagnostici dei neurologi come risultato dello sviluppo di anticorpi contro l'ubiquitina carbossil-terminale idrolasi isoenzima L1 (UCH-L1, noto anche come PGP9.5) un'idrolasi ubiquitina neuronale distribuita diffusamente distribuita da la componente lenta del trasporto assonale98. PGP9.5 è un marcatore panassonale citoplasmatico non specifico che consente l'identificazione affidabile delle fibre del nervo dermico e IENF115 tramite immunoistochimica a campo chiaro o immunofluorescenza indiretta (Fig. 4). Gli IENF hanno esclusive funzioni somatiche ed esprimono ampiamente il recettore della capsaicina, rendendoli i più nocicettivi116 distali, e la loro degenerazione è stata osservata in diverse malattie sistemiche, incluse le malattie neurodegenerative, e associate a mutazioni nei geni che codificano i canali del sodio103.

 

Prima dello sviluppo di anticorpi anti-PGP9.5, la visualizzazione di fibre C non mielinizzate e fibre Aδ sottilmente mielinizzate richiedeva l'analisi di una biopsia del nervo con microscopia elettronica. La disponibilità di biopsia cutanea ha indotto il riconoscimento di SFN come entità clinica distinta117. Inoltre, la biopsia cutanea ha permesso di studiare l'innervazione delle strutture autonome, come ghiandole sudoripare, follicoli piliferi e anastomosi artero-venose, nelle neuropatie autonome118,119,120.

In seguito agli studi pionieristici che hanno introdotto biopsie cutanee121,122,123, è stato condotto uno studio per stabilire gli intervalli di riferimento per la densità delle fibre nervose, ma i partecipanti non sono stati stratificati per età o sesso124. I limiti di questo studio hanno probabilmente portato a sovrastimazioni della prevalenza di SFN, anche quando la condizione è associata a fattori di rischio tipici, come il diabete mellito e la ridotta tolleranza al glucosio. Solo negli ultimi anni gli studi di riferimento hanno fornito valori di riferimento adeguati per l'immunoistochimica a campo chiaro125 e le tecniche di immunofluorescenza indiretta126 adatte all'uso clinico. Questi studi hanno dimostrato che la densità della IENF diminuisce con l'aumentare dell'età e consente la diagnosi di SFN quando la densità delle fibre nervose è al 5 ° percentile più basso125,126. Sono disponibili anche i valori di riferimento della densità IENF nei bambini127. Sono state pubblicate linee guida per l'uso della biopsia cutanea nella pratica clinica128, che fornisce la standardizzazione delle procedure tecniche, tra cui il conteggio IENF, in tutto il mondo.

Uno studio pubblicato nel 2015 ha confrontato le capacità diagnostiche dell'immunoistochimica a campo chiaro e l'immunofluorescenza indiretta sulla base dei valori di riferimento e ha dimostrato un alto livello di accordo tra le tecniche, suggerendo che hanno validità comparabili129. Altri lavori hanno dimostrato che negli individui sani e nei pazienti con SFN, la densità della IENF è consistente tra le due gambe di un individuo, sano o affetto da SFN, e che la densità non cambia entro 3 settimane, il periodo medio di rinnovamento epidermico130 . Questa scoperta indica che la biopsia cutanea potrebbe essere utilizzata come misura di esito negli studi clinici di trattamenti neuroregenerativi. Nel 2015, un metodo semiautomatico innovativo per quantificare IENF in campioni di biopsia cutanea ha dimostrato un'elevata riproducibilità131. Questo approccio potrebbe aumentare la velocità di elaborazione del campione, sebbene la riproducibilità sia maggiore per l'immunofluorescenza rispetto alla tecnica a campo chiaro.

 

La biopsia cutanea consente anche una quantificazione affidabile della densità delle fibre subepidermiche del nervo132. La tecnica è più complessa e dispendiosa in termini di tempo rispetto a quella per la quantificazione degli IENF. Tuttavia, le prove disponibili suggeriscono che il nuovo metodo, che si basa sulle misurazioni imparziali della lunghezza complessiva di tutte le fibre dermiche utilizzando la tecnica del campo chiaro, può distinguere in modo consistente individui sani da pazienti con SFN132. In uno studio, l'analisi della densità delle parti del plesso subepidermico del nervo con immunofluorescenza - quando associata alla quantificazione della densità di IENF - ha migliorato la sensibilità della biopsia cutanea per la diagnosi di SFN133. In un altro studio, la lunghezza degli internodi e la lunghezza del gap internodale delle fibre mieliniche del nervo dermico sono state quantificate e combinate con i risultati della biopsia del nervo e hanno suggerito che le fibre sono terminazioni sottili di grandi fibre Aβ mielinizzate134. Lo stesso gruppo ha usato questo approccio per indagare i pazienti con CMT e ha dimostrato un accorciamento simile a quello di altre mutazioni causali e un gap nodale più ampio nel CMT di tipo 1A, fornendo informazioni sul loro ruolo nel determinare i cambiamenti della velocità di conduzione135,136.

L'analisi quantitativa delle fibre nervose che innervano gli organi autonomi della pelle è particolarmente complessa a causa delle strutture 3D di questi organi. Sono stati usati metodi stereologici per determinare la morfometria della ghiandola sudoripare e l'innervazione del muscolo pilomotore, mostrando una correlazione tra la densità di innervazione e i sintomi disautonomici sperimentati dai pazienti con neuropatia diabetica119,137. Gli studi hanno anche dimostrato che la biopsia cutanea non solo può fornire evidenze strutturali e patologiche della degenerazione nervosa, ma anche fornire marker surrogati di funzione, allargando così le applicazioni della biopsia cutanea nel valutare il coinvolgimento del sistema periferico periferico e come misura di esito potenziale in test clinici. Ad esempio, le riduzioni dell'innervazione del sudomotore sono correlate a sintomi autonomici, disabilità progressiva e prestazioni ridotte nei test funzionali autonomici in 28 pazienti affetti da neuropatia amiloide familiare138. In 97 pazienti con neuropatia diabetica, l'innervazione delle ghiandole sudoripare era correlata all'emoglobina glicata e al BMI139. Allo stesso modo, la degenerazione delle fibre colinergiche che innervano le ghiandole sudoripare è stata identificata nelle aree della pelle anidride dei pazienti con sindrome di Ross140. Questo cambiamento, insieme a una grave intolleranza al calore dovuta all'incapacità di sudare, potrebbe essere usato per distinguere i pazienti con sindrome di Ross da quelli con la sindrome di Holmes-Adie, che presentano anche anomalie della sudorazione141. Le anormalità patologiche nei pazienti con sindrome di Ross sono state riscontrate anche per il coinvolgimento delle fibre noradrenergiche che innervano i muscoli e i vasi dell'arrector pilorum e, in misura minore, delle fibre somatiche non mielinizzate e mielinizzate del nervo141. Le biopsie cutanee sono state anche utilizzate per esaminare l'innervazione autonomica nell'atrofia multisistemica. Uno studio su tre pazienti con atrofia multipla del sistema ha rilevato che l'innervazione delle ghiandole sudoripare nelle aree cutanee anidridiche di questi pazienti era intatta, suggerendo che il danno era preganglionico142, sebbene questo risultato non fosse confermato da uno studio successivo con una coorte di pazienti più ampia, in cui è stata osservata una degenerazione diffusa delle fibre del nervo sudomotorio143.

 

Oltre ai classici SFN, la biopsia cutanea può essere utilizzata per identificare la patologia delle piccole fibre in disturbi neurodegenerativi indolori, come la malattia di Parkinson (PD) 144,145 e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) 146,147,148. L'evidenza mostra che i pazienti con PD presentano una marcata perdita di IENF e di corpuscoli di Meissner che accompagna la percezione anomala del dolore tattile, termico e meccanico144. La denervazione epidermica è stata confermata in un altro studio145, che ha anche identificato una correlazione tra i depositi di α-sinucleina fosforilata nelle fibre nervose sensoriali e autonomiche e il pattern di perdita delle fibre del nervo dermico. Insieme, questi risultati suggeriscono che la patologia delle piccole fibre sia intrinseca alla PD e che la rilevazione della α-sinucleina fosforilata nelle fibre del nervo dermico possa servire come test diagnostico con alta specificità e bassa sensibilità. Allo stesso modo, ulteriori studi hanno dimostrato che fino al 75% dei pazienti affetti da SLA presentano una patologia delle piccole fibre, evidente come una diminuzione della densità di IENF148, e mostrano un coinvolgimento asintomatico dei nervi autonomi e dei corpuscoli di Meissner147. Uno studio ha suggerito che la perdita di IENF è stata osservata solo in pazienti con ALS149 con esordio spinale, ma uno studio più ampio che includeva pazienti con SLA sporadica e genetica non ha trovato correlazioni tra fenotipo, genotipo e decorso della malattia148. Uno studio del 2016 su un modello murino di SLA ha dimostrato la degenerazione di piccole fibre nervose in questi animali, come rivelato dalla biopsia cutanea; questa degenerazione è il risultato di una specifica suscettibilità dei piccoli neuroni sensoriali primari causati dall'accumulo di una variante di splicing tossico della periferia che porta all'assemblaggio di un neurofilamento alterato150.

L'innervazione dermica è principalmente fornita dai nervi mielinici, quindi la biopsia cutanea offre una finestra per esaminare i pazienti con neuropatie infiammatorie. Sebbene non sia previsto che la biopsia cutanea abbia un ruolo importante nella diagnosi di neuropatie immunomediate specifiche151, consente di esaminare alcune caratteristiche dei nervi mielinizzati nel tempo utilizzando una tecnica minimamente invasiva e ripetibile. Ad esempio, la biopsia cutanea è stata utilizzata per rivelare depositi specifici di IgM in pazienti con neuropatia glicoproteica anti-mielina associata152,153 e interruzione precoce dei nervi mielinizzati in pazienti con sindrome di Guillain-Barré154.


Microscopia confocale corneale

La cornea è altamente innervata da piccole fibre nervose di origine trigeminale che entrano attraverso il terzo medio dello stroma155,156. Queste fibre possono essere visualizzate e quantificate utilizzando microscopia confocale corneale in vivo, una tecnica non invasiva che si è rapidamente evoluta da una tecnica di ricerca a uno strumento clinico emergente157. Lo sviluppo di analisi automatizzata dell'immagine del nervo corneale158,159,160,161 e, soprattutto, l'istituzione di valori di riferimento162 hanno reso la microscopia confocale corneale un nuovo e affidabile strumento diagnostico per SFN. Il ruolo esatto della tecnica nella diagnosi dei singoli pazienti con sospetta SFN nella pratica clinica, tuttavia, rimane da determinare, e richiede ulteriori studi in futuro.

 

Ad oggi, la microscopia confocale corneale è stata utilizzata prevalentemente per valutare pazienti con diabete mellito163,164,165,166, ma la tecnica è stata anche utilizzata per dimostrare il coinvolgimento di piccole fibre in molte altre condizioni, tra cui CMT tipo 1A167, neuropatia ereditaria sensoriale e autonomica168, malattia di Fabry169 , neuropatia autoimmune170 e neuropatia indotta da chemioterapia171. Come con la biopsia cutanea, con la quale il suo accordo in un recente studio comparativo era buono172, la microscopia confocale corneale forniva evidenza di rigenerazione delle fibre nervose nei pazienti con diabete mellito173 e dopo trapianto di pancreas174,175, suggerendo un potenziale uso come misura di esito negli studi clinici.


Potenziali evocati relativi alle piccole fibre

Le proprietà di conduzione delle piccole fibre nervose possono essere studiate analizzando i potenziali evocati in risposta a stimoli che attivano la via nocicettiva176. I potenziali evocati dal laser e i potenziali evocati dal calore di contatto si basano sull'attivazione di fibre Aδ e fibre C, anche se sembrano avere un'applicabilità clinica limitata. I potenziali evocati correlati al dolore sono basati sulla stimolazione elettrica preferenziale delle fibre Aδ177 e la stimolazione elettrica intraepidermica è stata sviluppata più recentemente per fornire informazioni funzionali sulle fibre Aδ e sulle fibro-C178,179. I potenziali evocati correlati al dolore sembrano avere qualche promessa per la valutazione clinica degli SFN.

 

Potenziali evocati laser. I potenziali evocati dal laser possono essere indotti con la stimolazione da laser allo stato solido (a base di tulio o di neodinio) o CO2. I laser a stato solido utilizzano lunghezze d'onda più corte, il che porta ad un aumento più rapido della temperatura, che significa impulsi più brevi e ampiezze più elevate, riducendo in tal modo la latenza della risposta corticale e riducendo il rischio di ustioni superficiali180. Tuttavia, la lunghezza d'onda più corta significa che la tecnica è più facilmente influenzata dalla pigmentazione della pelle rispetto all'uso di laser a CO2, in modo che l'erogazione di energia alla pelle non sia uniforme. La stimolazione laser provoca una sensazione di pizzicore a causa dell'attivazione della fibra Aδ e una sensazione di bruciore diffusa dovuta all'attivazione delle fibre C. Il principale segnale potenziale evocato dal laser è un grande complesso negativo-positivo con una latenza di 150-380 ms (Rif. 181). Un'onda negativa precedente e più piccola con una latenza di 150-180 ms viene rilevata nelle regioni temporali ed è meno influenzata dall'attenzione del paziente rispetto al segnale precedente, fornendo un vantaggio in termini di affidabilità del segnale e, quindi, la definizione delle risposte anormali nell'ambiente clinico181,182. Tecniche specifiche possono essere utilizzate per ottenere potenziali ultra-tardivi con latenze di 750-1200 ms che sono correlati all'attivazione di C-fibres183,184,185,186. Anormale latenza potenziale evocata dal laser indica anomalie della conduzione nella via termica nocicettiva, che comprende nervi periferici, plesso, radici, midollo spinale e tronco cerebrale181. Il sito del danno è impossibile da identificare, quindi i potenziali evocati dal laser non possono essere utilizzati per la diagnosi di SFN, ma sono utili per studiare la funzione e la modulazione della via termica nocicettiva.

Potenziali evocati dal calore. I potenziali evocati dal calore sono indotti dalla stimolazione della pelle con uno stimolatore di contatto con lamina di calore che riscalda a 70 ° C al secondo187 e attiva meccanicamente un'area più ampia di quella stimolata per evocare potenziali evocati dal laser188. Lo stimolo può essere facilmente controllato187,189, e il rischio di irritazione della pelle è inferiore a quello con laser190. I potenziali evocati dal calore consentono la registrazione di potenziali tardivi e ultra-tardivi associati all'attivazione di fibre Aδ e fibre C, rispettivamente 187.191. I valori di riferimento standard sono stati pubblicati nel 2014 (Rif. 192), ma questa tecnica ha le stesse limitazioni dei potenziali evocati dal laser perché il sito del danno non può essere identificato.

 

Potenziali evocati legati al dolore

I potenziali evocati correlati al dolore sono indotti dalla stimolazione elettrica della pelle alla soglia a cui il soggetto percepisce lo stimolo come doloroso177. La stimolazione viene erogata tramite un elettrodo planare concentrico ed è limitata allo strato superficiale del derma. Per la stimolazione intraepidermica è possibile utilizzare un elettrodo a spillo con una lunghezza di 0,2 mm. I potenziali evocati correlati al dolore riflettono la depolarizzazione precoce delle fibre superficiali di Aδ; le fibre cutanee più profonde e non nocicettive non sono attivate177. Alcune evidenze suggeriscono che i potenziali evocati alterati correlati al dolore sono correlati con una bassa densità di IENF in pazienti con SFN193 correlata all'HIV e che potenziali evocati anormali correlati al dolore possono aiutare a diagnosticare precocemente la neuropatia diabetica194. Inoltre, nel 2015 sono stati pubblicati valori di riferimento standard (Rif. 195) e sono ora necessari ulteriori lavori per determinare se i potenziali evocati correlati al dolore abbiano un valore clinico nella diagnosi delle neuropatie delle piccole fibre.


Microneurografia

La microneurografia comporta l'uso di un microelettrodo per registrare l'attività dei nervi in ​​un nervo superficiale dopo stimolazione del suo campo recettivo cutaneo. I segnali registrati riflettono i potenziali d'azione provocati dai singoli assoni196. La tecnica consente la registrazione di diversi parametri, tra cui la velocità di conduzione delle fibre mielinizzate e non mielinizzate e i cambiamenti nella loro latenza di inizio correlati al rallentamento dell'attività di conduzione della velocità di conduzione, una proprietà fisiologica delle fibre C non mielinizzate.

 

La microneurografia viene utilizzata per studiare l'attività spontanea e indotta delle fibre nervose sensoriali, consentendo una misura positiva (ad esempio dolore bruciante, dolore parossistico, parestesia e allodinia) e fenomeni negativi (ad esempio perdita di sensibilità termica e nocicettiva) 196, e ha fornito intuizione della fisiologia dei nocicettori e dei meccanismi alla base della loro sensibilizzazione197,198,199,200. La tecnica consente l'identificazione di diversi profili di attività neurale che corrispondono a sottopopolazioni funzionalmente distinte di neuroni sensoriali e simpatici201. Le discontinuità spontanee di C-nocicettori sono considerate cause patologiche del dolore e la microneurografia è stata utilizzata per dimostrare che tale scarica spontanea è presente nei pazienti nei quali il dolore è associato a SFN200. La stessa tecnica è stata utilizzata per rivelare la scarica spontanea di C-nocicettori nella fibromialgia200,202,203, allargando così lo spettro dei disturbi che sono stati correlati a SFN. L'uso della microneurografia nella pratica clinica di routine è limitato dalla necessità di operatori specificamente addestrati, dalla durata dell'esame e dalla complessità dell'interpretazione dei dati, ma le informazioni fornite possono rivelare una compromissione dei diversi sottotipi di fibre somatiche e autonomiche dei piccoli nervi e dare un'idea della fisiopatologia dei sintomi.

 

CONCLUSIONI

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Nel campo in crescita della Neuropatia delle pccole fibre,, dove gli studi di conduzione nervosa tradizionali sono di poco o nessun aiuto, e l'approccio tradizionale dei test sensoriali quantitativi è inaffidabile, la biopsia cutanea si è affermata come cruciale per fare una diagnosi affidabile. Il vantaggio della biopsia cutanea è che fornisce prove dirette della perdita di fibre a piccolo nervo e può rivelare progressiva degenerazione o rigenerazione. Poiché la tecnica è minimamente invasiva e raramente associata a effetti avversi se gestita adeguatamente con tecnica e cura sterili, la biopsia cutanea può essere ripetuta in modo da seguire il corso della neuropatia. Inoltre, la biopsia cutanea può essere eseguita in qualsiasi area interessata per diagnosticare mononeuropatie o per correlare i sintomi con piccole perdite di fibre nervose in pazienti con sindromi da dolore diffuso. La biopsia cutanea non può determinare l'eziologia della neuropatia, sebbene possa essere utilizzata per indagare le fibre nervose mieliniche del derma per determinare i cambiamenti che sono specificatamente associati a neuropatie acquisite o genetiche.

Altre tecniche possono fornire evidenza di compromissione strutturale o funzionale delle fibre dei piccoli nervi. La microscopia confocale corneale può valutare in modo affidabile la densità e la lunghezza in vivo delle fibre del piccolo nervo trigemino in neuropatie di diversa eziologia e la disponibilità di valori di riferimento può supportare la diagnosi di SFN in ambito clinico. Il coinvolgimento funzionale delle fibre dei piccoli nervi e la correlazione di questo coinvolgimento con la patologia può essere valutato con specifiche tecniche neurofisiologiche, come potenziali evocati relativi alle piccole fibre e microneurografia, che hanno un ruolo limitato nell'ambientazione clinica di routine ma possono fornire informazioni sulla compromissione della via nocicettiva e dei sottotipi specifici delle fibre dei piccoli nervi, rispettivamente.

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