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Densità delle fibre nervose intraepidermiche: rilevanza diagnostica e terapeutica nella gestione del prurito cronico: una revisione

June 8, 2018

Dermatology and Therapy

December 2016, Volume 6, Issue 4, pp 509–517

 

Estratto

 

Negli ultimi anni, la misurazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENF) ha acquisito rilevanza nella diagnostica del prurito cronico. Questo metodo consente l'oggettivazione e la quantificazione di una neuropatia delle piccole fibre, che può manifestarsi clinicamente con prurito, dolore o sintomi sensoriali disestetici, come bruciore, sensazione di bruciore e formicolio o intorpidimento. Sospettato di una neuropatia delle piccole fibre come causa del prurito cronico, procedure diagnostiche mirate sono essenziali per la diagnosi precoce dei cambiamenti neuroanatomici. Dopo una biopsia di cute della parte inferiore della gamba, il tessuto ottenuto subisce un processo di colorazione con immunofluorescenza con un anticorpo primario contro il prodotto del gene della proteina 9.5. Gli IENF possono quindi essere rilevati e quantificati in base a linee guida predeterminate basate su un consenso internazionale. Oltre ai cambiamenti morfologici, la compromissione funzionale delle piccole fibre può essere valutata utilizzando test sensoriali quantitativi valutando le soglie di rilevamento e dolore di varie modalità termiche e meccaniche. Questo metodo, tuttavia, richiede molto tempo e richiede un investigatore specializzato, pertanto non viene utilizzato di routine nell'indagine diagnostica sul prurito cronico. La diagnosi di una neuropatia delle piccole fibre sottostante il prurito cronico ha rilevanza terapeutica. Se possibile, la causa sottostante della neuropatia dovrebbe essere trattata. In alternativa, le opzioni di terapia sintomatica includono agenti topici (capsaicina) e sistemici (anticonvulsivanti e / o antidepressivi). I processi di chronificazione possono portare a prurito refrattario e pertanto il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile. Lo scopo di questa recensione è presentare e discutere la misurazione della densità di IENF come strumento diagnostico e il suo ruolo nella gestione dei pazienti con prurito cronico. Viene presentato un breve caso clinico per illustrare meglio il ruolo di questo metodo diagnostico in ambito clinico.
 

Introduzione

Si stima che il prurito neuropatico, cioè il prurito causato da disturbi del sistema somatosensoriale, rappresenti circa l'8% dei casi di prurito cronico, mentre altre possibili cause includono condizioni dermatologiche, sistemiche, psicogene o multifattoriali, o possono derivare da cause sconosciute . La valutazione della densità intraepidermica delle fibre nervose (IENFD) consente la quantificazione morfologica delle fibre C non mielinizzate che attraversano la membrana basale dell'epidermide. Questo strumento diagnostico ha acquisito interesse negli ultimi anni nella diagnostica del prurito neuropatico, poiché, accanto ai processi centrali, una disfunzione delle piccole fibre C non mielinizzate gioca un ruolo centrale nel prurito neuropatico . Oltre al prurito puro, il danno a queste fibre nervose può portare a sintomi neurologici positivi e negativi che sono generalmente più pronunciati distalmente. È interessante notare che diversi sottogruppi e mediatori della fibra C cutanea sono responsabili di varie qualità soggettive del prurito cronico . Le fibre C non sensibili alla Mechano (fibre CMi) utilizzano i recettori H1 per mediare il prurito indotto dall'istamina attraverso il canale ionico TRPV1 (canale V1 del transitorio recettoriale V1) e fosfolipasi-β3 generando un prurito più puro, mentre la meccano e la sensibilità al calore (CMH) Le fibre C mediano il prurito, la combustione e il dolore termico attraverso l'attivazione dei recettori TRPV1 [4]. Lo scopo di questa revisione è di presentare gli aspetti metodologici della quantificazione della IENFD, nonché la sua rilevanza diagnostica e terapeutica per la pratica clinica. Inoltre, viene presentato un breve rapporto di casi per dimostrare il ruolo di questo strumento diagnostico nella gestione dei pazienti con prurito neuropatico cronico.

 

Quando valutare la densità delle fibre nervose intraepidermiche?

Una IENFD ridotta può essere trovata nella neuropatia delle piccole fibre di diversa origine, con il prurito come sintomo principale. Ciò rafforza il concetto patofisiologico che la genesi del prurito proviene da terminazioni nervose non mielinizzate nell'epidermide e nella giunzione dermoepidermica .

Una storia medica dettagliata è essenziale per la diagnosi e l'ulteriore differenziazione del prurito neuropatico. Nel prurito neuropatico, i processi patologici che causano il prurito possono derivare da diversi livelli del sistema somatosensoriale dalla periferia alle condizioni del sistema nervoso centrale, portando a una moltitudine di possibili presentazioni cliniche. A seconda dei meccanismi patofisiologici, i pazienti possono presentare una sindrome pruriginosa localizzata (ad es., Nelle sindromi da compressione come prurito brachioradiale e sindrome della bocca in fiamme) o generalizzata (ad es. In una neuropatia generalizzata delle piccole fibre). Tipico per il prurito neuropatico è la segnalazione di sintomi sensoriali come bruciore, prurito, bruciore e persino dolore da parte dei pazienti colpiti. Inoltre, l'applicazione di impacchi di ghiaccio o acqua fredda spesso allevia il prurito, mentre il calore può peggiorare i sintomi .

Le comorbidità associate alla neuropatia delle piccole fibre dovrebbero essere valutate accuratamente, in particolare la sua associazione cronologica con l'insorgenza del prurito. Le malattie metaboliche spesso inducono una neuropatia delle piccole fibre, per la quale il diabete mellito rappresenta la causa più comune. Il prurito derivante dal diabete mellito inizia tipicamente ai piedi, alle gambe o al tronco. La regolazione dei livelli glicemici postprandiali fornisce generalmente sollievo dal prurito . Altre malattie comunemente associate includono sindromi neurologiche. Sindromi da compressione, come il prurito brachioradiale (compressione dei gangli radicali o del nervo spinale C3-C6) e la notalgia parestetica (compressione dei rami dorsali Th2-Th6) sono associate a una IENFD ridotta e quindi al prurito localizzato nei dermatomi affetti. Altre sindromi neuropatiche localizzate che portano a neuropatia e prurito delle piccole fibre comprendono nevralgia post-erpetica, vulvodinia o sindrome della bocca in fiamme . Inoltre, le malattie della pelle sono state collegate a una compromissione delle piccole fibre. In una pelle sensibile, una condizione in cui la parestesia si verifica in una pelle apparentemente normale per lo più sul viso, potrebbe essere dimostrata una IENFD ridotta  e quindi si ipotizza un coinvolgimento neuropatico. Il prurigo nodularis, in cui i noduli ipercheratotici pruriginosi si sviluppano a causa del graffio cronico, è associato a una IENFD ridotta indipendentemente dalla malattia pruriginosa sottostante . È interessante notare come, con il miglioramento della condizione di prurigo, la IENFD possa normalizzarsi.

Molte altre malattie sono associate alla neuropatia delle piccole fibre senza, tuttavia, causare necessariamente prurito. Questi includono il metabolismo (ad esempio, carenza di vitamina B12), neurologico (ad es. Malattie infiammatorie demielinizzanti) immunologico (ad es., Artrite reumatoide, lupus eritematoso, M. Sjögren), infettivo (ad es., Epatite C, HIV), paraneoplastico e farmaco-indotto ( ad es. antibiotici, farmaci antiretrovirali, alcool).

Quando la storia clinica dettagliata fornisce indicazioni di una neuropatia delle piccole fibre come causa del prurito, la misurazione di IENFD è il gold standard per l'oggettivazione e la quantificazione della neuropatia .

 

 

Come valutare la densità delle fibre nervose intraepidermiche?


- Biopsia di cute

La misurazione della IENFD è un metodo standardizzato di laboratorio  per quantificare la neuropatia delle piccole fibre. Le linee guida europee che affrontano questo problema forniscono raccomandazioni dettagliate per il sito di biopsia, la metodologia della colorazione immunoistochimica utilizzata e la quantificazione della IENFD. La diagnostica viene eseguita con una biopsia  di 3 mm di diametro. La localizzazione anatomica del sito di biopsia è di fondamentale importanza per la misurazione della IENFD . L'età e le tabelle dei valori standard adattate al genere con valori soglia per la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre sono, fino ad ora, disponibili solo per la parte inferiore della gamba . Come risultato di ciò, la biopsia per valutare IENFD è di solito eseguita nella posizione standard nella parte distale della gamba (10 cm sopra il malleolo laterale). Per le biopsie cutanee da altre parti del corpo, le linee guida raccomandano di eseguire una biopsia di un sito simile, non affetto, al fine di confrontare i risultati dell'area colpita all'area non colpita . Una biopsia può essere prelevata dalla gamba distale destra o sinistra, poiché ciò non influenza la IENFD . Un'ulteriore biopsia dalla coscia prossimale laterale (20 cm sotto la spina iliaca anteriore superiore) può fornire informazioni sulla distribuzione prossimale della neuropatia .

 

Laboratorio Work-Up

La sonda cutanea ottenuta dalla biopsia  viene immediatamente fissata in paraformaldeide e trasportata al laboratorio. Qui viene effettuata la colorazione immunoistochimica per le fibre nervose intraepidermiche più perspicaci. Una colorazione immunoistochimica o immunofluorescenza con un anticorpo primario contro il prodotto del gene della proteina marcatore assonale 9.5 (PGP 9.5) è il metodo più comunemente usato, per il quale sono stati stabiliti valori standard per la parte distale della gamba ].


Metodo di conteggio


Precise istruzioni su come quantificare la IENFD sono state stabilite in un consenso internazionale. Per campioni di tessuto, vengono considerate tre sezioni in alto ingrandimento (× 200-400). Solo le singole fibre nervose intraepidermiche che attraversano la giunzione dermoepidermica vengono prese in considerazione mentre le ramificazioni secondarie o i frammenti non vengono contati. L'IENFD viene quindi determinato dividendo il numero di fibre nervose intraepidermiche che attraversano la giunzione dermoepidermica fino alla lunghezza della giunzione dermoepidermica (Figura 1).
 

 

Fig. 1
Fibre intraepidermiche PGP 9.5. un esempio di fibre intraepidermiche PGP 9.5 (frecce rosse). b Sono prese in considerazione solo singole fibre nervose intraepidermiche che attraversano la giunzione dermoepidermica (punta di freccia). Le ramificazioni secondarie (asterischi) o frammenti c (freccia bianca) non vengono contate. Ingrandimento: × 200, barra di scala 100 μm in (a); × 400, barra di scala 100 μm in (b, c). Prodotto del gene proteico PGP 9.5 9.5

 

 

Valori normativi


Esistono variazioni specifiche per età e sesso nella IENFD. Mentre la IENFD sembra diminuire con l'età, le donne mostrano una IENFD più alta rispetto agli uomini . Questi aspetti sono stati presi in considerazione nella definizione di valori normativi standard. I valori soglia sono quindi stratificati in base all'età per decennio e al sesso, mostrando il 5% di percentili dell'IENFD per ciascun gruppo (Tabella 1)
 

 

 

La localizzazione del tessuto ottenuto influenza anche la densità delle fibre nervose intraepidermiche. Attualmente i valori normativi sono disponibili solo per la parte distale della gamba. Tuttavia, è in corso uno studio che caratterizza la densità delle fibre nervose intraepidermiche in varie sedi corporee, sia in soggetti di controllo sani sia in pazienti con eczema atopico e prurito neuropatico (studio ID: DRKS00010520).

Un altro aspetto da considerare è il metodo di laboratorio utilizzato per identificare le fibre nervose intraepidermiche, poiché la IENFD può variare a seconda del metodo di colorazione utilizzato. Il metodo di immunofluorescenza tende a mostrare valori IENFD più elevati rispetto al metodo di colorazione in campo chiaro . La tabella dei valori normativi è stata sviluppata per entrambi i metodi.

 

Neuroanatomia alterata nelle malattie pruriginose

Sono stati riportati cambiamenti neuroanatomici per diverse malattie pruriginose, tra cui la dermatite atopica o la prurigo nodularis, in cui si verifica l'iperinnervazione cutanea. Queste alterazioni in neuroanatomia sono associate a compromissione funzionale e induzione del prurito. Si ritiene che uno squilibrio dei fattori di allungamento del nervo (ad es. Fattore di crescita nervosa) e di repulsione nervosa (ad es. Semaphorin 3A) porti allo sviluppo di cambiamenti neuroanatomici . Sebbene l'iperinnervazione dei nervi dermici sia stata riscontrata nelle malattie croniche da prurito e prurigo nodulare, il numero di fibre nervose intraepidermiche che attraversano la membrana basale sono ridotti rispetto a individui sani. Qui, il comportamento dei graffi che porta a una rarefazione dei nervi epidermici può avere un ruolo. È importante sottolineare che sono stati sviluppati diversi metodi per analizzare i cambiamenti delle fibre nervose intraepidermiche. Il metodo che quantifica la densità intraepidermica delle fibre nervose descritta sopra differisce da altri metodi, in cui viene valutata la germinazione intraepidermica potenziata.

 

Altri strumenti diagnostici

Esistono altri metodi per quantificare la disfunzione sensoriale dei nervi cutanei; tuttavia, trovano solo un uso limitato nella valutazione del prurito cronico. Il test quantitativo sensoriale (QST) consente l'esame funzionale delle fibre nervose periferiche ed è quindi complementare ai metodi morfologici . Questo metodo non invasivo consiste in una serie di test che valutano la risposta soggettiva somatosensoriale a stimoli graduati di diverse modalità , consentendo l'esame di compromissione funzionale dei tratti nervosi periferici e centrali, così come i meccanismi di modulazione centrale, soprattutto sensibilizzazione centrale. Per lo studio delle condizioni pruriginose, la disfunzione delle fibre C non mielinizzate e le fibre Aδ sottilmente mielinizzate sono di particolare interesse. Le fibre C vengono attivate dalla stimolazione termica non nociva, dal freddo e dal calore nocivi, mentre le fibre Aδ sono attivate da stimolazione a spillo, calore nocivo e stimolazione a freddo non nocivo. A livello periferico, si verifica l'attivazione di recettori non incapsulati e i segnali sono trasmessi centralmente dal tratto spinotalamico anterolaterale ai centri superiori . La rete di ricerca tedesca sul dolore neuropatico ha stabilito la QST come un protocollo praticabile e standardizzato  che è ormai consolidato per gli adulti e con modifiche per i bambini . Recentemente, la QST è stata ufficialmente raccomandata dal Gruppo di interesse speciale per il dolore neuropatico dell'Associazione internazionale per lo studio del dolore sia nella ricerca che nella valutazione clinica delle neuropatie periferiche e centrali. In particolare, la QST non dovrebbe essere utilizzata come test a sé stante per la diagnosi del dolore neuropatico.

Altri metodi funzionali che valutano la funzione delle fibre C e Aδ includono potenziali evocati somatosensoriali, in cui possono essere rilevate disfunzioni della trasmissione nervosa dai livelli periferici a quelli centrali del sistema somatosensoriale , così come altri strumenti diagnostici utilizzati principalmente a scopo di ricerca come i potenziali evocati dal laser, la microneurografia e il neurometro. D'altra parte, gli studi di conduzione nervosa, in cui viene valutata la funzione delle grandi fibre Aα e Aβ mielinizzate , vengono abitualmente utilizzati nei dipartimenti di neurologia. Sebbene questo metodo non venga solitamente utilizzato nella valutazione del prurito cronico, gli studi di conduzione nervosa possono essere utili nella caratterizzazione delle sindromi compressive, come il prurito brachioradiale [30] o la radiculopatia lombosacrale che causa il prurito anogenitale [31]. Questo metodo, tuttavia, non è in grado di rilevare una neuropatia a piccole fibre, che è spesso associata a sindromi da compressione che inducono prurito ma può essere ben combinata con QST per fornire una panoramica funzionale completa.

Oltre alla determinazione della IENFD, negli ultimi anni è stato sviluppato un altro metodo morfologico. La microscopia confocale corneale consente lo studio dei cambiamenti morfologici delle fibre Aδ e C appartenenti al plesso nervoso subbasale tra l'epitelio basale e la membrana di Bowman. Utilizzando un microscopio collegato a un tomografo a retina, la densità delle fibre nervose (fibre nervose / mm2)  nonché la lunghezza e la ramificazione sono misurate per valutare una possibile neuropatia delle piccole fibre. Sebbene questo metodo sia costoso e disponibile solo in pochi centri, ha dimostrato di essere utile nella diagnosi precoce della neuropatia diabetica .

 

Rilevanza terapeutica della IENFD cutanea

Una IENFD al di sotto del 5% percentile del corrispondente sesso ed età indica una neuropatia delle piccole fibre. Tuttavia, questo risultato da solo non è sufficiente per la diagnosi di una neuropatia delle piccole fibre. Una storia clinica adeguata è essenziale per la diagnosi di una neuropatia delle piccole fibre sottostante il prurito cronico. È importante sottolineare che il comportamento cronico dei graffi, ad esempio, può anche causare una IENFD ridotta  e dovrebbe essere preso in considerazione nell'interpretazione dei risultati di questa indagine.
Un inizio precoce del trattamento è essenziale per la sua efficacia. Si raccomanda al medico curante di iniziare un trattamento diretto contro una neuropatia sospetta delle piccole fibre, anche prima della conferma con metodi diagnostici obiettivi come la misurazione della IENFD. Se si conosce la causa della neuropatia, il trattamento della condizione di base è la misura più efficace. È importante sottolineare che la determinazione dell'eziologia della neuropatia delle piccole fibre non può essere basata sulla valutazione morfologica dell'IEFND . Se non è possibile identificare e trattare la causa sottostante, le linee guida europee e tedesche raccomandano un approccio sintomatico. L'applicazione della crema di capsaicina in concentrazioni crescenti, o, in alternativa, un cerotto all'8% di capsaicina, è il trattamento di prima linea per il prurito localizzato, come nel caso del breve rapporto presentato in Fig. 2. Capsaicina agisce distruggendo i nervi sensoriali superficiali, impoverendoli dai neuropeptidi e trova applicazione in varie condizioni, in cui è presente prurito neurogeno localizzato o dolore . Questo trattamento può essere ripetuto ogni 3 mesi, se necessario. Se il trattamento topico non porta a un miglioramento del sintomo o in caso di prurito generalizzato, deve essere presa in considerazione la somministrazione sistemica di anticonvulsivanti (ad esempio, gabapentin e pregabalin). Questi possono essere combinati con antidepressivi come paroxetina, mirtazapina o amitriptilina, se è necessario un ulteriore effetto terapeutico.
 

 

Fig. 2

Breve caso clinico: applicazione di una patch di capsaicina all'8%. Per meglio illustrare il ruolo della misurazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche nella gestione del prurito neuropatico, presentiamo un breve report clinico. Il consenso informato è stato ottenuto dal paziente per essere incluso nello studio. Anamnesi: una femmina di 45 anni presentava prurito localizzato nella parte superiore della schiena tra le scapole. Oltre al prurito, il paziente ha riportato una sensazione di formicolio e pizzicore. Questi sintomi sensoriali erano di intensità moderata (5-6 / 10 nella scala analogica visiva), ma potevano diventare molto intensi durante gli attacchi (fino a 9/10 nella scala analogica visiva). Stato della pelle: all'esame della cute, si possono osservare lesioni discrete eritematose, probabilmente dovute a strofinamento e graffi, in una pelle altrimenti normale. Il dermografismo era bianco. Densità delle fibre nervose intraepidermiche: sono state prelevate biopsie cutanee sul dorso sia in zona lesionale che non lesionale: sonda cutanea lesionale: 2,41 fibre / mm (IENFD fortemente ridotto) e sonda cutanea non lesionale: 14,30 fibre / mm (IENFD normale) ). Diagnosi: Notalgia paraesthetica. Terapie precedenti: un trattamento con antistaminici non ha alleviato i sintomi. Il paziente non ha tollerato il pregabalin a causa di nausea e vertigini. Gabapentin (fino a 900 mg / die) e paroxetina (20 mg / die) non hanno mostrato alcun effetto. Trattamento proposto: a causa dei sintomi sensoriali localizzati, nella zona interessata è stato applicato un cerotto di capsaicina all'8%. La condizione della pelle dell'area interessata è mostrata prima (a) e dopo (b) l'applicazione della patch. Un trattamento di lunga durata è previsto con questo trattamento. Tuttavia, l'applicazione del cerotto capsaicina può essere ripetuta ogni 3 mesi o ad intervalli più lunghi, se necessario. Inoltre, è stata somministrata al paziente una prescrizione per una crema di capsaicina in concentrazioni crescenti (0,025, 0,05 e 0,075%) da utilizzare in caso di recidiva di prurito.

 

Conclusioni

 

Il prurito cronico può derivare da una disfunzione di piccole fibre nervose. In combinazione con una storia medica dettagliata, la determinazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche nelle biopsie di cute è un metodo semplice e ben consolidato per rilevare una neuropatia delle piccole fibre. Una diagnosi precoce di una neuropatia come causa sottostante del prurito è essenziale per il successo del trattamento. Le attuali linee guida raccomandano il trattamento della causa sottostante o, se non possibile, l'applicazione della capsaicina topica o l'uso sistemico di anticonvulsivi o antidepressivi.

 

 

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