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Definizione, diagnosi e trattamento della neuropatia delle piccole fibre (Luglio 2019)

July 16, 2019

 

 

Negli ultimi 30 anni, il miglioramento dei metodi diagnostici ha permesso la valutazione di routine delle alterazioni delle piccole fibre nervose A-delta e C, che causano la condizione clinica nota come neuropatia delle piccole fibre (SFN). Questa sindrome si sviluppa a causa di fattori metabolici, tossici, immuno-mediati o genetici. Le principali caratteristiche cliniche includono il dolore neuropatico e il disturbo del sistema nervoso autonomo, che causano affaticamento, del calo delle prestazioni giornaliere, dell'ansia e della depressione. Poiché gli studi clinici, neurologici, di conduzione nervosa e elettromiografici sono comunemente normali, la diagnosi spesso dipende dal riscontro di una diminuzione della densità intraepidermica delle fibre nervose, con biopsia cutanea. Questa recensione evidenzia l'eziologia, gli aspetti clinici, diagnostici e il trattamento della NPF.

 

INTRODUZIONE

la NPF  è definita come un'anomalia strutturale di piccole fibre nervose con la degenerazione delle terminazioni distali  nervose [1]. Lo studio della NPF è diventato possibile meno di tre decenni fa con lo sviluppo di tecniche di biopsia cutanea, che determina la densità di piccole fibre nervose nell'epidermide, rilevando un'anormalità nonostante i risultati spesso normali all'esame clinico [ 1, 2, 3].

Al giorno d'oggi, tali pazienti possono essere considerati come affetti da NPF, una sindrome che è dovuta alla distruzione delle fibre nervose più piccole ( di tipo A-delta sottilmente mieliniche  e C non mieliniche), che può essere rilevata mediante biopsia cutanea, ma non da studi elettrofisiologici di routine. Questa sindrome è caratterizzata dallo sviluppo di disturbi sensoriali e autonomici che spesso influenzano significativamente la qualità della vita [3, 4].

L'incidenza di NPF nella popolazione generale è attualmente sconosciuta. Un recente studio olandese ha riportato 12 nuovi casi ogni 100.000 persone all'anno, con una prevalenza di circa 53 pazienti su 100.000 (QUINDI 1 PERSONA SU 1800 CIRCA), che richiedono indagini con studi internazionali su larga scala [2].

 

EZIOLOGIA

La causa più comune di npf, come quella della polineuropatia delle grandi fibre, è comunemente considerata il diabete mellito di tipo 2 e intolleranza al glucosio, osservata nel 30-50% dei casi. Spesso questi sono associati a una sindrome metabolica e dislipidemia [1, 5, 6]. Tuttavia, una recente valutazione ha mostrato che le anormalità nel glucosio e nei trigliceridi non sono comuni nei pazienti con SFN rispetto alla popolazione generale, escludendo il loro ruolo guida in questa sindrome [5]. Al contrario, marcatori di infiammazione come un elevato tasso di sedimentazione eritrocitaria e livelli di proteina C-reattiva, complemento ridotto e marcatori di malattie autoimmuni erano più comuni nei pazienti con NPF, suggerendo che l'infiammazione o l'autoimmunità potrebbero essere la causa principale del suo sviluppo [1, 2].

Nella maggior parte dei casi, possono verificarsi lesioni combinate di fibre nervose sia grandi che piccole, sia in modo simultaneo che graduale, con lo sviluppo iniziale di NPF e la successiva progressione di  danni ai grandi nervi. Alcune malattie possono portare allo sviluppo piuttosto rapido della polineuropatia delle fibre di grosso calibro (diabete mellito, neuropatia alcolica), mentre altre sono caratterizzate dalla predominanza del danno delle piccole fibre o del nervo isolato(sarcoidosi, sindrome di Sjogren, malattia celiaca) [7, 8] ].

 

Infatti, la NPF si verifica spesso nei disordini immuno-mediati, come la sindrome di Sjogren, la celiachia, il lupus eritematoso sistemico e le sindromi paraneoplastiche [4, 5]. Nella sarcoidosi, fino all'86% dei pazienti presenta sintomi tipici di NPF, considerati di natura sistemica citochina-mediata piuttosto che di comparsa di granulomi [7]. E 'stato dimostrato che l'inibizione del TNF-α riduce le manifestazioni cliniche di NPF nella sarcoidosi suggerendo un beneficio mediante immunomodulazione in pazienti con NPF con disordine immunitario associato. Allo stesso modo, i pazienti NPF con disturbi autoimmuni o prove di laboratorio per l'autoimmunità hanno mostrato un miglioramento sintomatico e di laboratorio con il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa [4].

Malattie infettive potrebbero anche portare allo sviluppo di NPF. La relazione più stretta è descritta nell'infezione da HIV, mentre l'epatite C come fattore eziologico è descritta solo sporadicamente in singole osservazioni o in piccoli gruppi di pazienti. In rari casi, il danno delle piccole fibre è stato osservato nella malattia di Lyme e nella lebbra [1]. La presenza di questa complicanza nella tubercolosi è spesso sollevata con preoccupazione ma richiede studi dedicati [9].

Un certo numero di cause tossiche può contribuire allo sviluppo della NPF. Oltre alla chemioterapia, farmaci quali metronidazolo [10], nitrofurantoina [11], linezolid [12], bortezomib [13], statine [6] e inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) [14] devono essere usati con cautela nei pazienti con predisposizione allo sviluppo del danno delle fibre nervose grandi e piccole. Casi di polineuropatia severa nell'alcool e avvelenamento da tallio, che interessano principalmente le grandi fibre, sono regolarmente descritti in letteratura [1, 4].

 

La causa genetica per lo sviluppo di NPF include le neuropatie amiloide ereditarie / familiari, che ora è un disturbo curabile [15].

I reclami per dolore parossistico neuropatico ed eritromelalgia possono essere presentati da pazienti con mutazioni nei canali del sodio (SCN9A / NaV1.7, SCN10A / NaV1.8, SCN11A / NaV1.9,). La disfunzione dell'SCN9A è stata descritta in eritromelalgia ereditaria (IEM), disturbo parossistico di dolore estremo (PEPD) e NPF, con una grande variabilità tra genotipi e fenotipi. Levine et al. ha osservato che tali pazienti devono essere studiati separatamente, dal momento che i loro sintomi neurologici possono essere associati non a una diminuzione della densità delle fibre nervose, ma ad un'elevata eccitabilità dei gangli spinali. Il dolore neuropatico in questo caso può essere spiegato con la compromissione dei canali del sodio nei neuroni autonomici simpatici con il funzionamento alterato dello scambiatore di calcio di sodio, che porta a un aumento delle concentrazioni di calcio intracellulare [16, 17].

NPF è descritta in pazienti con Fabry [18], Pompe [19] e sindrome di Ehlers-Danlos [20].

La valutazione di un paziente con SFN richiede quindi attenzione a un numero crescente di fattori eziologici. Nonostante il miglioramento delle capacità diagnostiche, fino al 50% dei casi di NPF rimane idiopatico [21, 22].

 

Caratteristiche cliniche della neuropatia delle piccole fibre
I sintomi di NPF insorgono a causa di interruzioni, disfunzioni o ipereccitabilità delle fibre di piccolo diametro. Le fibre delta conducono impulsi di dolore meccanico e termico alla velocità di 5-40 m / s, che forniscono la sensazione di dolore acuto e rapido. La fibra C conduce impulsi meccanici, chimici e termici a una velocità molto bassa di 0,5-2 m / s, con una sensazione di dolore opaco e diffuso. L'assone distale delle fibre C non solo trasmette dolore ma rilascia anche segnali elettrici e paracrini che supportano l'omeostasi dei tessuti, modulando le risposte del tessuto a lesioni o minacce [1, 2, 3, 7, 23].

I sintomi del disturbo sensoriale si manifestano più comunemente simmetricamente e bilateralmente negli arti inferiori, successivamente si diffondono dai segmenti distali a quelli prossimali, con un pattern dipendente dalla lunghezza tipico di una polineuropatia. Al contrario, si pensa che i sintomi neuropatici diffusi o irregolari, cioè non dipendenti dalla lunghezza, rappresentino una ganglionopatia sensoriale o mononeuropatia singola / multipla [22, 24, 25, 26].

Sintomi clinici di NPF possono manifestarsi come disturbi sensoriali isolati, disturbi autonomi isolati e condizioni miste. NPF può manifestarsi in un costante dolore bruciante, che in alcuni casi è indotto solo dalla stimolazione della pelle. Tuttavia, è importante notare che i sintomi possono estendersi da una sindrome da dolore grave ad una completa assenza di dolore [4, 16, 27].

I sintomi sensoriali nella NPF includono spesso parestesie (sensazione di pizzicore o pizzicore), intorpidimento (riduzione del dolore e sensibilità alla temperatura), allodinia (percezione degli stimoli tattili come dolorosa) e dolore bruciante prevalentemente nelle parti distali degli arti. La sindrome delle gambe senza riposo che disturba il sonno notturno può essere dovuta a dolore neuropatico o sensazione di bruciore alle gambe. I pazienti con neuropatie possono sperimentare una serie di sintomi negativi. Va detto che la sensazione di intorpidimento non si verifica in genere in NPF e spesso indica il danno delle fibre nervose più grandi [5, 25, 28].

 

I sintomi autonomici più comuni sono disturbi del sudore, principalmente assenza negli arti distali, secchezza delle fauci, decolorazione della pelle e diminuzione della motilità del tratto gastrointestinale e del sistema urinario. Se la sudorazione è disturbata nelle parti distali degli arti, i pazienti possono lamentarsi di iperidrosi nelle aree prossimali, che appare compensatoria per mantenere la termoregolazione. La violazione della regolazione vasomotoria autonomica distale può portare a una decolorazione della pelle. La pelle nella zona interessata può apparire asciutta, lucida o atrofica [3, 5, 25, 28].

Nella sarcoidosi, le caratteristiche diNPF più tipicamente includono una distribuzione non dipendente dalla lunghezza dei sintomi sensoriali comuni. Quando predominano il dolore muscolare o articolare, questi pazienti vengono spesso diagnosticati con fibromialgia. Tuttavia, poiché oltre il 40% di questi pazienti ha una ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) [29], la neuropatia a piccole fibre o la polineuropatia sensoriale lieve è probabilmente la causa del dolore nella sindrome fibromialgica, almeno in una porzione di pazienti [25, 30, 31]. Voortman et al. notato un incidenza del 90% della fatica cronica tra i pazienti con sarcoidosi. Molto probabilmente, la sua patogenesi consiste in diverse cause, inclusi fattori immuno-mediati, sintomi psicologici (sindrome depressiva, disturbi del sonno) e danni diretti alle fibre nervose, e può anche verificarsi a causa dell'implementazione della terapia steroidea [32].

 

Diagnostica della neuropatia delle piccole fibre
Una raccolta dettagliata dell'evoluzione della storia dei sintomi è la chiave per l'identificazione della NPF e la sua possibile eziologia. Si raccomanda l'uso di scale convalidate per valutare la gravità e l'intensità dei sintomi nell'interpretazione della risposta al trattamento nella valutazione di follow-up.

L'intensità del dolore e la sua risposta al trattamento sono valutate dalla scala analogica visiva (VAS) [2, 4]. Il questionario comunemente usato per la rilevazione di NPF nella sarcoidosi è la scala SFN-SL (Small Screen Neuropathy Screening List). Consiste di due parti di 8-13 domande. La prima parte valuta l'incidenza dei sintomi e la seconda si concentra sulla loro intensità. Ogni sintomo è valutato da 0 a 4 punti, un punteggio totale di oltre 22 punti è considerato come una probabilità moderata per la presenza di NPF, e con un punteggio superiore a 48 punti, la probabilità è stimata come molto alta. I pazienti con sarcoidosi polmonare lamentano dolore alle estremità e al petto, con freddezza, ipersensibilità o formicolio, spasmi muscolari, palpitazioni, deglutizione, digestione e minzione, oltre ai comuni sintomi autonomici. I limiti del questionario includono la sua convalida solo nella sarcoidosi e l'assenza di dati bioptici sulla pelle [1, 4, 33].

 

In Europa, la scala più comunemente utilizzata è il questionario "Inventario dei sintomi della neuropatia delle piccole fibre" (SFN-SIQ). Il limite principale di questo strumento è la mancanza di una classificazione quantitativa dei sintomi, che impedisce la loro valutazione per cambiamenti nel tempo [2, 28]. Altre scale includono la "scala generale della disabilità costruita da Rasch" (SFN-RODS, [28]), il questionario "Douleur Neuropathique 4" (DN4) per la diagnosi del dolore neuropatico di qualsiasi eziologia [3, 4], e il " Il profilo del sintomo autonomo e il punteggio del sintomo autonomo composito 31 "(COMPASS-31) per la valutazione dei sintomi autonomici [33].

Durante il test neurologico al tilt test, devono essere presi in considerazione i segni visivi di alterate funzioni autonome (ad es. Scolorimento della pelle, siti di distrofia). La risposta a calore, freddo e dolore evocato dalla puntura di spillo, così come la sensibilità tattile e profonda, dovrebbero essere studiati. Dovrebbero essere registrate reazioni alterate agli stimoli (ad es. Sensazioni dolorose in risposta a stimoli tattili (allodinia), sensazioni di calore in risposta a stimoli freddi) e a patologie post-operatorie. Possono anche essere registrati sintomi negativi, come intorpidimento o diminuzione della sensibilità alle vibrazioni, suggerendo un danno alle fibre nervose più grandi [7].

Le scale standard per l'esame neurologico, come ad esempio la Utah Early Neuropathy Scale (UENS), sono state sviluppate per la diagnostica NPF. La scala è stata progettata per valutare le manifestazioni iniziali meno pronunciate della neuropatia. L'UENS è stato validato per rilevare la NPF precoce in pazienti con prediabete o diabete e ha dimostrato di avere una sensibilità del 92% e un'affidabilità inter-rater del 94%, richiedendo solo un pin di sicurezza numero 2 (13/4 poll.) E un diapason a 128 Hz [7, 34].

La diagnosi di NPF può rimanere clinica ma comunemente impiega prove di laboratorio a supporto.

 

 

l'elettromiografia standard non è adatta per una valutazione rappresentativa dellaNPF , tuttavia questa procedura deve essere eseguita per escludere il danno delle grandi fibre nervose [1, 2, 3, 8]. Il "gold standard" per lo studio strumentale della NPF è una biopsia cutanea seguita da analisi indiretta di immunofluorescenza (IF) o immunoistochimica (IHC) per valutare la densità delle piccole fibre nervose nell'epidermide della pelle [28]. La tecnica della biopsia cutanea fu inizialmente sviluppata presso l'Istituto Karolinska (Wang et al) [29] e fu successivamente standardizzata all'Università del Minnesota (Kennedy et al) [31] e alla Johns Hopkins University (MacCarthy et al) [35, 36 ] che ha dato origine a una nuova direzione nella diagnostica neurologica. Questa tecnica impiega anticorpi al prodotto del gene della proteina 9.5 (PGP 9.5), una forma neuronale dell'idrossilasi dell'ubiquitina carbossil-terminale trasportata dalla componente lenta del trasporto assonale. La Federazione europea delle comunità neurologiche ha raccomandato una biopsia cutanea con colorazione di PGP 9.5 come raccomandazione di grado A [37].

Sono stati rilevati solo due effetti collaterali: infiammazione batterica minore nella ferita, che può essere trattata con l'ammissione di antibiotici e sanguinamento che non richiede sutura. Specificità e sensibilità del metodo vanno dall'88 al 92% [36].

È possibile eseguire una biopsia cutanea del punch (3 mm di diametro) in varie aree del corpo: la gamba anteriore (10 cm prossimale al malleolo laterale), la coscia (20 cm distale alla cresta iliaca) e la spalla. Prendendo una biopsia eseguita preferenzialmente sul lato del corpo con sintomi clinici più importanti [21, 27, 28]. Le biopsie cutanee prelevate dalla gamba anteriore hanno un alto valore predittivo positivo ma un valore predittivo negativo più basso. Talvolta è necessaria una biopsia della coscia per specificare la diagnosi e stimare la densità delle fibre nervose dell'epidermide nella direzione prossimale-distale [23].

 

La tecnica di biopsia della pelle include i seguenti passaggi:


1.Pulizia e sterilizzazione con una soluzione di clorexidina allo 0,5%

 
2.Anestesia cutanea con iniezione di lidocaina all'1%, Fig. 1b

 
3.Punch della pelle di tre millimetri, Fig. 1c

 
4.Sezionare la parte profonda del tessuto bioptico con un bisturi

 
5.Fissazione del tessuto in soluzione di Zamboni (paraformaldeide al 4% e acido picrico)

 
6.Applicazione della fasciatura sulla ferita, Fig. 1d

 

 


 

Al paziente viene richiesto di rimuovere la benda dopo 12 ore. La guarigione avviene entro 7-10 giorni [35].

Il tessuto viene successivamente congelato e vengono prodotte sezioni flottanti libere da 50 μm. Quando si effettuano analisi IF con anticorpi PGP 9.5, viene valutata la densità delle fibre nervose, nonché la struttura morfologica complessiva della fetta cutanea, la morfologia dei plessi subepidermici e l'innervazione delle ghiandole sudoripare. I vantaggi del metodo comprendono rappresentatività e riproducibilità e, a differenza della biopsia del nervo, questo metodo non porta allo sviluppo di disturbi sensoriali nel sito di campionamento per biopsia [37, 38].

Gli svantaggi dello studio includono costi elevati e l'inaccessibilità di attrezzature appropriate per molte cliniche, il che limita gli studi di screening di routine. La densità delle piccole fibre è fortemente influenzata dalla qualità dell'anticorpo primario PGP 9.5 e dalla densità di fissazione. Oltre a questi limiti tecnici, sesso, età, peso, indice di massa corporea (BMI) e razza influenzano la densità delle piccole fibre nervose nella pelle, e il ruolo di questi fattori richiede ulteriori studi [36, 37].

Oltre all'IF, la diagnostica NPF può essere eseguita anche utilizzando l'immunoistochimica a campo chiaro (BFI). Nolano et al., Corrispondenti ai due metodi, hanno eseguito lo studio di 55 soggetti sani e 63 pazienti con probabile NPF. Due biopsie della pelle della coscia sono state prese in parallelo che hanno rivelato una buona correlazione dei due metodi (r = 0.81) con il rapporto 2: 1 per il numero di fibre contate. La diagnosi diNPF differiva solo nel 6,7% dei casi, con immunofluorescenza, come previsto, che era un metodo leggermente più sensibile rispetto a BFI [39].

 

La riduzione della densità delle piccole fibre nervose dovrebbe essere interpretata con altri dati clinici e strumentali. La compressione nervosa o la polineuropatia dello sviluppo di grandi fibre può portare al declino della densità delle piccole fibre nervose [9].

La biopsia cutanea consente di specificare sia le condizioni della fibra nervosa somatosensoriale che quella autonoma. L'interpretazione dei risultati inizia con la misurazione della lunghezza della sezione e il conteggio del numero delle fibre nervose, quindi viene calcolata la densità delle fibre nervose in 1 mm e viene eseguito il confronto con i valori normativi corrispondenti a età e sesso [40]. È anche possibile valutare l'innervazione delle ghiandole sudoripare e la quantificazione dei gonfiori assonali. Con lo sviluppo della sindrome del dolore pronunciato, si possono osservare rapporti di rigonfiamento significativamente più alti (gonfiori per fibra intraepidermica del nervo o per lunghezza della fibra nervosa) rispetto ai controlli, che possono prevedere l'ulteriore sviluppo di NPF e una diminuzione del numero di fibre nervose . Lo studio delle cellule di Langerhans non è solitamente incluso nel protocollo standard per la descrizione della biopsia cutanea; tuttavia, vi è evidenza che il numero di quelle cellule può aumentare in modo significativo nella NPF con grave sindrome infiammatoria e dolorosa, specialmente in caso di diabete mellito. Può anche essere importante la presenza di cellule infiammatorie come i macrofagi e l'aumento delle concentrazioni di citochine pro-infiammatorie [22].

Altri metodi per la verifica di NPF che non sono stati ampiamente accettati, ma raccomandati per la diagnosi, includono test sensoriali quantitativi, potenziali evocati laser e microscopia confocale della cornea e alcuni altri.

 

Il test quantitativo di assone del sudomotore su assone (QSART) determina la sudorazione in quattro aree del corpo: l'avambraccio, la gamba prossimale, la gamba distale e il piede e la valutazione della funzione delle fibre C non colinergiche mediante ionoforesi dell'acetilcolina. I risultati del test sono descritti in volumi di sudorazione in nanolitri al minuto, tenendo conto delle età e delle norme di genere. La sensibilità complessiva del metodo è stimata in media dal 59 all'80% [3, 28]. Questo test viene spesso utilizzato per convalidare questionariNPF invece di contare la densità delle fibre nervose ma è attualmente raccomandato principalmente come metodo diagnostico aggiuntivo.

Povitera et al. nel 2010 ha annunciato il metodo del test dinamico del sudore, che rende possibile valutare la densità della ghiandola sudoripare, la distribuzione delle ghiandole attive e la velocità del sudore. Questo lo distingue dalla maggior parte dei test attualmente utilizzati che hanno un uso limitato: o valutano la sudorazione dell'intero corpo, o solo da una piccola area per unità di tempo, o la quantificazione da un tempo fisso dopo la stimolazione. Gli autori hanno applicato il metodo per diagnosticare la neuropatia diabetica e considerarlo adatto per la diagnosi precoce della malattia [41].

Il test quantitativo sensoriale (QST) è stato progettato per oggettivare le sensazioni soggettive. Il QST viene eseguito misurando i segnali termici, freddi e del dolore mediante test non invasivi in ​​un ufficio silenzioso, mantenendo una temperatura costante e confortevole. Vibrazioni, freddo, calore e sensibilità al dolore vengono ripetutamente studiate in determinate aree del corpo. La sensibilità complessiva del metodo è del 65-80% e la specificità è del 37-94% [4], ma i suoi limiti includono la soggettività dei sintomi sensoriali e la mancanza di specificità per le malattie del sistema nervoso periferico, e pertanto raccomandata solo come diagnostica aggiuntiva metodo [3, 42].
 

 

Uno dei test elettrofisiologici promettenti per la verifica di NPF è un stimolatore potenziale evocato dal calore (CHEPS), che si basa sull'evocazione di potenziali dal cuoio capelluto. Valori normali, affidabilità e applicabilità clinica dei CHEP in NPF sono stati stabiliti da Atherton et al. (2008) e Lagenburg et al. (2015) per cui lo strumento può essere raccomandato come metodo aggiuntivo per la diagnostica SFN [43, 44].

I potenziali evocati laser testano la funzione delle fibre A-delta e possibilmente di tipo C nei tessuti periferici. La risposta alla stimolazione laser è riproducibile e misurabile per stimare l'NPF con una sensibilità del 70-80%, ma come la QST non è specifica per il sistema nervoso periferico [1, 3].

La microneurografia è un test neurofisiologico per la registrazione degli impulsi nervosi dai nocicettori C e delle fibre nervose simpatiche nei pazienti mentre si cammina e consente di studiare le caratteristiche funzionali del sistema sensoriale, compreso il dolore neuropatico. Allo stesso tempo, il test ha difficoltà tecniche; il metodo richiede molto tempo e non è stato ancora convalidato per lo studio diNPF [40].

 

La microscopia corneale confocale è un metodo non invasivo per valutare la densità delle piccole fibre C originate dal nervo trigemino nella cornea dell'occhio, che viene ridotta nella NPF. L'analisi automatica e i criteri di valutazione standardizzati rendono il metodo adatto per diagnosticare l'NPF. Le quattro caratteristiche principali: densità della fibra del nervo corneale (CNFD), densità della branca del nervo corneale (CNBD), lunghezza della fibra del nervo corneale (CNFL) e tortuosità della fibra del nervo corneale (CNFT) possono essere valutate dal programma CCmetrics. La sensibilità diagnostica e la specificità di questa tecnica nella polineuropatia diabetica sono 91% e 93%, rispettivamente. Correla bene con i risultati della biopsia cutanea, ma è attualmente raccomandato solo come metodo diagnostico aggiuntivo [1, 2, 3, 42, 45, 46].

Pertanto, a differenza dei test ausiliari multipli per verificare la diagnosi dell'NPF, il metodo sempre più utilizzato per supportare obiettivamente la presenza di NPF è una biopsia cutanea seguita da un'immunofluorescenza indiretta o IHC utilizzando l'anticorpo PGP 9.5 per rilevare lesioni di fibre di piccolo diametro nel epidermide.

Devigili et al. nel 2008 ha proposto i seguenti criteri diagnostici per l'NPF (almeno due dei seguenti esami dovrebbero essere anormali): (1) segni clinici di NPF (puntura e perdita termica sensoriale e / o allodinia e / o iperalgesia), la cui distribuzione è coerente con neuropatia periferica (lunghezza o modo non dipendente dalla lunghezza); (2) soglia anormale di calore e / o raffreddamento al piede valutata mediante test sensoriali quantitativi (QST); e (3) IENFD ridotto alla gamba distale. La presenza di criteri clinici chiari semplifica in modo significativo la valutazione della diagnosi. Tuttavia, questi criteri particolari possono essere difficili da applicare.

Il QST e la biopsia cutanea con IF potrebbero non essere disponibili nella maggior parte dei centri medici; allo stesso tempo, il QST è anche un metodo soggettivo di valutazione NPF [47].

 

Trattamento della neuropatia delle piccole fibre
Il trattamento sintomatico del dolore utilizza principalmente antidepressivi triciclici, serotonina e inibitori del reuptake della norepinefrina e anticonvulsivi. Nel caso di un'alta intensità di dolore, possono essere usati analgesici oppioidi, ma possono peggiorare la motilità gastrointestinale [1, 10]. Per la sensazione di dolore focale, viene prescritto l'uso di anestetici locali come lidocaina o capsaicina. La lidocaina, che blocca gli impulsi del dolore nelle fibre nervose, è particolarmente raccomandata per i pazienti con dolore neuropatico con mutazioni nei canali del sodio. La capsaicina interagisce con i recettori vanilloidi di tipo 1 (TRPV1), portando alla distruzione delle fibre nervose nella pelle per 3 settimane, seguita da recupero, che si traduce in una temporanea diminuzione del dolore [48, 49].

Nei casi con evidenza di trattamento autoimmunitario con farmaci immunomodulatori come i corticosteroidi può mostrare beneficio. Immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) è stato segnalato per ridurre il dolore e la parestesia nelle malattie immuno-mediate da SFN, specialmente nella sindrome di Sjogren e nel lupus eritematoso sistemico. In particolare nella neuropatia delle piccole fibre associata alla sarcoidosi, IVIG è stato riportato utile nel trattamento dei sintomi [48, 50, 51]. Inoltre, i pazienti con sarcoidosi hanno risposto bene al trattamento anti-TNF [51]. Gli studi che impiegano un nuovo trattamento con ARA290, un derivato dell'eritropoietina, che è un potenziale trattamento per SFN nella sarcoidosi, sono attualmente in corso. Carenze dietetiche, sostanze tossiche e manipolazioni genetiche sono trattamenti che mirano a queste eziologie specifiche una volta identificati. Questo include la vitamina B complessa e la perdita di rame, la tossicità dell'alcool e della chemioterapia o l'accumulo di amiloide transtiretina a causa delle mutazioni del gene della transtiretina.

 

Conclusione
Lo studio di SFN apre nuove prospettive per la diagnosi dei disturbi neurologici. La patogenesi comprende una vasta gamma di malattie immuno-mediate, metaboliche, ereditarie e genetiche. La valutazione del declino asintomatico della densità delle fibre nervose intraepidermiche nei pazienti con malattie neurodegenerative solleva nuove domande sull'origine e sullo sviluppo dei disturbi del sistema nervoso periferico.

Nello studio di SFN, il medico deve prestare attenzione al disturbo del dolore e alla sensibilità alla temperatura, nonché a una varietà di disturbi autonomici della pelle e degli organi interni. È importante notare che nelle lesioni isolate di piccole fibre, i sensi vibratorio e muscolare-articolare rimangono completamente intatti.

Le scale di convalida, come i questionari SFN-SL, SFN-SIQ, SFN-RODS e DN4, possono aiutare significativamente il medico nella valutazione SFN. L'approccio pratico per diagnosticare questo tipo di neuropatia è una biopsia cutanea seguita da una immunofluorescenza indiretta o IHC con anticorpo anti-PGP 9.5, contando la densità delle fibre nervose intraepidermiche. Tuttavia, ci sono una serie di metodi aggiuntivi per valutare la neuropatia con sensibilità e specificità inferiori.

 

Il trattamento di SFN si concentra inizialmente sull'identificazione dell'eziologia e sulla prevenzione di ulteriori danni. Le deficienze dietetiche dovrebbero essere corrette, i composti tossici oi farmaci ritirati e le patologie immunitarie adeguatamente trattate. Il controllo sintomatico del dolore neuropatico comprende antidepressivi, anticonvulsivanti e in alcuni casi analgesici oppioidi. Possono anche essere usati anestetici locali.

La mancanza di informazioni sulla storia naturale di SFN e le caratteristiche della sua manifestazione in varie malattie richiede ulteriori studi utilizzando moderni metodi clinici e morfologici di diagnosi, che possono contribuire a un miglioramento significativo della qualità dell'assistenza medica e della qualità della vita.

 

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10072-019-03871-x

 

 

 

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