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Progressi scientifici e approcci clinici alla NPF-Revisione (Di Nolano e Oaklander)

October 13, 2019

Pubblicazione a Settembre 2019

Autrici: Anne Louise Oaklander e Maria Nolano

Testo originale in inglese: QUI

 

SINTESI

 

 

La polineuropatia delle piccole fibre comporta un danno preferenziale alle fibre A-delta sottili mielinizzate, alle fibre sensoriali C non mielinizzate o alle fibre autonomiche o trofiche. Sebbene questa condizione sia comune, la maggior parte dei pazienti rimane non diagnosticata e non trattata a causa della mancanza di consapevolezza medica e pubblica dei progressi della ricerca. Il dolore neuropatico bilaterale cronico, l'affaticamento e la nausea sono sintomi cardinali che possono causare disabilità e dipendenza, inclusa la dipendenza da antidolorifici.

 

Osservazioni Si raccomanda la conferma del biomarcatore, data la non specificità dei sintomi. Il test standard prevede la misurazione della densità dei neuriti epidermici all'interno di un prodotto genetico proteico da 3 mm 9.5 (PGP9.5) con biopsia cutanea della parte inferiore della gamba con marchio immunologico. Le biopsie e i test di funzionalità autonomica confermano che la neuropatia delle piccole fibre non colpisce di rado bambini e giovani adulti sani, nei quali è spesso associata a infiammazione o disimmunità. Una recente meta-analisi ha concluso che la neuropatia delle piccole fibre è alla base del 49% delle malattie etichettate come fibromialgia. Inizialmente, i pazienti con NPF idiopatica dovrebbero essere sottoposti a screening per anamnesi ed esami del sangue per cause potenzialmente curabili, che sono identificabili da un terzo alla metà dei pazienti. Quindi, i test genetici secondari sono particolarmente importanti per i casi familiari e infantili. Le cause genetiche curabili includono la malattia di Fabry, la transtiretina e l'amiloidosi sistemica primaria, la neuropatia autonomica sensoriale ereditaria-1 e le mutazioni del canale ionico. L'evidenza immunoistopatologica suggerisce che la disfunzione e la denervazione delle piccole fibre, in particolare dei vasi sanguigni, contribuiscono a diversi sintomi, tra cui malessere post-operatorio, tachicardia posturale ortostatica e disagio gastrointestinale funzionale. Prove preliminari implicano autoreattività acuta o cronica in alcuni casi, in particolare in pazienti di sesso femminile e bambini e giovani adulti sani. Sono stati descritti diversi modelli temporali affini alla sindrome di Guillain-Barré e alla polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica; qui, i corticosteroidi e le immunoglobuline, che sono spesso efficaci per le condizioni neuropatiche infiammatorie, sono sempre più considerati.

 

Conclusioni e rilevanza Poiché le fibre di piccolo calibro normalmente crescono per tutta la vita, il miglioramento delle condizioni contributive può consentire la ricrescita, rallentare la progressione e prevenire danni permanenti. La prognosi è spesso auspicabile per migliorare la qualità della vita e talvolta per l'abbattimento o la risoluzione, in particolare nei soggetti giovani e altrimenti sani. Gli esempi includono cause diabetiche, infettive, tossiche, genetiche e infiammatorie. L'attuale standard di cura richiede una diagnosi e un trattamento tempestivi, in particolare nei bambini e nei giovani adulti, per ripristinare la qualità della vita. Devono essere stabilite metriche diagnostiche e di monitoraggio del consenso per facilitare gli studi terapeutici.

 

INTRODUZIONE

 

La polineuropatia è la malattia neurologica più comune; colpisce il 14,8% degli americani di età superiore ai 40 anni. Ciò non include  la polineuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano), la presentazione di neuropatia più comune, poiché alla maggior parte dei pazienti attualmente non viene diagnosticata. La NPF causa un danno preferenziale diffuso alle fibre C non mielinizzate somatiche e autonome di piccolo diametro e / o alle fibre A-delta mielinizzate sottili. Né gli studi di conduzione nervosa superficiale né i test elettromiografici, i test diagnostici universali per la polineuropatia delle fibre di grosso calibro, rilevano la NPF. L'unica stima disponibile basata sulla popolazione , di nostra conoscenza, è di 52,95 individui colpiti per 100.000 abitanti nei Paesi Bassi, che produce una prevalenza globale di NPF di 4.077.150 individui. Ma poiché l'accertamento ha richiesto l'identificazione di 2 o più sintomi da parte di specialisti più biopsie cutanee di conferma o soglie sensoriali termiche e risultati dello studio di conduzione nervosa normale, ciò rappresenta la prevalenza minima. Alcuni hanno stimato che viene diagnosticato solo il 10% dei pazienti. Pertanto, la prevalenza globale potrebbe superare i 10 milioni. Inoltre, la meta-analisi ha generato una prevalenza del 49% (95% CI, 38% -60%) di NPF nei pazienti con fibromialgia. Con la fibromialgia che colpisce il 2% al 5% delle persone a livello globale, la NPF potrebbe concepibilmente influenzare molto più di 10 milioni di persone. Quindi, c'è urgenza di migliorare la consapevolezza, la diagnosi, il trattamento e la ricerca.

 

Oltre alla NPF pura, le polineuropatie miste (ad esempio il diabete) spesso iniziano come NPF e la NPF coesiste spesso con una neuropatia predominante nelle fibre di grandi dimensioni. L'alto rapporto superficie-volume delle piccole fibre, che è forse il più grande tra le cellule umane, fa probabilmente degenerare i loro assoni. La maggior parte delle fibre di piccole dimensioni sono non mielinizzate, precludendo la conduzione salina conservatrice di energia e richiedono dispiegamento del canale ionico panaxonale. Le enormi superfici assonali delle piccole fibre sono supportate da minuscoli volumi citoplasmatici che faticano a trasportare forniture lungo assoni a volte più lunghi di un metro. Approfondimenti e trattamenti per la NPF probabilmente si applicheranno anche ad altre condizioni neuropatiche.

 

Fisiopatologia e presentazione clinica

 

Le fibre C non mielinizzate somatiche e autonome di piccolo diametro e / o le fibre A-delta mielinizzate sottili si sono evolute per proteggerci dai danni. Monitorano i pericoli esterni e inviano segnali di dolore e prurito a livello centrale per innescare manovre evasive consapevoli e involontarie e monitorare l'ambiente fisico interno per mantenere l'omeostasi e le risposte a lesioni e malattie. Il sistema nervoso centrale integra questi input esterocettivi e interocettivi per migliorare le probabilità di sopravvivenza. Le capacità di segnalazione esterna delle piccole fibre sensoriali sfocano le classiche distinzioni somatosensoriali, motorie e autonomiche. Le loro efferenti funzioni paracrine e trofiche (Figura 1) includono la regolazione degli immunociti e il rimodellamento osseo.Queste diverse funzioni aiutano a spiegare perché la NPF può causare più sintomi (Figura 2). Se i singoli pazienti vedono specialisti diversi per ciascun sintomo, la diagnosi di NPF unificante può essere persa. Le descrizioni tradizionali di NPF enfatizzano il dolore cutaneo distale spontaneo ed evocato dallo stimolo e la perdita sensoriale, ma sono anche comuni dolore profondo, affaticamento, malessere post-sforzo e prurito neuropatico (Figura 2E ).Sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), disturbi gastrointestinali e i disturbi della sudorazione riflettono il danno alle piccole fibre autonome non mielinizzate postgangliari.

 

Il classico fenotipo dell'eritromelalgia che Silas Weir Mitchell, MD, ha caratterizzato nel 1878 come piedi gonfi, rossi e brucianti calmati dal raffreddamento (Figura 2A) rappresenta l'attività spontanea delle fibre C sensoriali danneggiate che trasmettono centralmente segnali di dolore non provocati rilasciando sostanza vasoattiva P e peptide correlato al gene della calcitonina distalmente per causare infiammazione neurogena. Alcuni sintomi della NPF sono causati dalla microvasculopatia neuropatica poiché i tessuti non sono in grado di aumentare la perfusione durante il picco della domanda. Ad esempio, la fatica cronica e la ridotta tolleranza allo sforzo nella NPF e nella fibromialgia sono spiegate da studi che dimostrano che in entrambe le condizioni, le anastomosi artero-venose dilatate denervate (Figura 1D) nei muscoli scheletrici spostano il sangue arterioso direttamente nelle venule, bypassando i capillari, privando l'esercizio dei miociti e attivando ipossiemia locale. Questo profilo fisiopatologico identifica come riferito la NPF con sensibilità del 90% e specificità del 91 %. Inoltre, una ridotta contrattilità venosa nelle gambe riduce il ritorno cardiaco e quindi la gittata cardiaca, che peggiora la perfusione in tutto il corpo. Tra i 229 pazienti con affaticamento cronico attribuito a insufficienza del precarico, il 31% presentava biopsie cutanee coerenti con NPF.Gli specialisti gastrointestinali stanno sempre più considerando la disregolazione neuropatica della vascolarizzazione enterica (angina gastrointestinale) come contributo aggiuntivo, insieme alla perdita enterica di piccole fibre, da nausea postprandiale precedentemente spiegata, vomito e sindromi da bassa dismotilità. È possibile che la disregolazione neuropatica contribuisca anche ai sintomi cerebrali della NPF, come mal di testa cronico quotidiano e disfunzione cognitiva.

 

La polineuropatia delle piccole fibre ha effetti documentati sul cervello. Gli assoni centrali delle sinapsi nel midollo spinale per innescare segnali ascendenti o ascendere direttamente le colonne dorsali al tronco cerebrale. Anche gli assoni centrali degenerano (assonopatia distale centro-periferica) con effetti transsinaptici e di rete. I nocicettori C e A controllano l'amplificazione del dolore simile a potenziamento a lungo termine che può cambiare secondariamente nella NPF (sensibilizzazione centrale) .Anche Inattività, dolore, affaticamento, decondizionamento, depressione e antidolorifici influiscono sul cervello. Le valutazioni neuropsicologiche nei pazienti con NPF associate alla sindrome di Sjögren hanno prodotto il 100% con disturbi cognitivi, incluso l'80% con problemi nel dominio esecutivo e il 70% con risultati anomali del test di ordinamento delle carte Wisconsin.

 

Presentazioni non dipendenti dalla lunghezza e irregolari

 

Un quarto dei pazienti con NPF non presenta presentazioni classiche simmetriche “a calza o a guanto” (Figura 2B e D). Le distribuzioni irregolari o prossimali suggeriscono il targeting di corpi cellulari sensoriali o autonomi (ganglionite o neuronite) piuttosto che assonopatia. La ganglionite cranica provoca sintomi di NPF, tra cui dolore ed eritromelalgia, nella testa e nel viso. La maggior parte della ganglionite è infiammatoria, in particolare nelle pazienti di sesso femminile e in individui con casi ad esordio rapido. I gangli a piccola fibra diventano vulnerabili perché lasciano la protezione del sistema nervoso centrale durante l'embriogenesi per diventare sentinelle. I loro capillari fenestrati che facilitano il campionamento dell'ambiente interno li espongono ulteriormente a infezione, immunità e tossine (Tabella 1) . Il fluido cerebrospinale può rivelare marcatori infiammatori e infiltrati mononucleari e noduli di Nageotte sono segni patologici della degenerazione della cell-body.Spesso vengono attaccati anche corpi di grandi cellule, i pazienti possono avere atassia o ridotta propriocezione, iporeflessia e risultati anomali dello studio di conduzione nervosa o potenziali evocati somatosensoriali. La risonanza magnetica può essere utile.

 

La sindrome di Sjögren e la radicolopatia diabetica prossimale possono causare sintomi di NPF cronici non dipendenti dalla lunghezza. La ganglionite ristretta può presentarsi senza marcatori sierologici, incluso nel 60% dei pazienti con NPF associata alla sindrome di Sjögren. La valutazione oftalmologica e la biopsia delle labbra per le ghiandole salivari aiutano a confermare i casi sospetti e la terapia diretta. La ganglionite dolorosa paraneoplastica è spesso associata all'anfifisina anti-Hu e agli autoanticorpi CV2; il polmone è il sito più comune di una condizione maligna, seguito da tumori ematologici e gastrointestinali. Pertanto, la NPF non dipendente dalla lunghezza richiede una valutazione urgente e un trattamento spesso mirato alla malattia.

 

Esordio precoce nei bambini e nei giovani adulti sani

 

La NPF infantile è generalmente attribuita a mutazioni rare, deterministiche, mendeliane (Tabella 2). Tuttavia, le famiglie colpite rivelano effetti più complessi con implicazioni più ampie. L'età di presentazione varia dalla scuola materna, se i neuroni affetti non si formano mai (neuropatie sensoriali e autonome ereditarie 3-5) al secondo e terzo decennio, se i neuroni si formano ma degenerano rapidamente. I pazienti rari rimangono asintomatici o subclinici in età adulta, a meno che o fino a quando gli assoni non siano ulteriormente stressati (ad esempio da invecchiamento, diabete, chemioterapia o lesioni), rappresentando una penetranza variabile. Le mutazioni sono spesso concettualizzate come mutazioni con perdita di funzione, dove la degenerazione neuronale consente lesioni indolori, infezioni, e (raramente) morte (Figura 2E e F) rispetto a mutazioni di guadagno di funzione, dove le piccole fibre ipereccitabili innescano dolore, prurito e labilità autonoma. Tuttavia, i potenziali di azione in eccesso innescano l'ingresso di ioni e fluidi deleteri e aumentano il fabbisogno energetico. Insieme, questi possono causare degenerazione degli assoni e perdita di funzione, confondendo la distinzione. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che interessano i canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav) espressi preferibilmente da piccole fibre sono stati collegati ai sintomi della NPF di perdita di funzione e di guadagno di funzione, ma il più frequente riscontro anomalo del test è una variante di significato incerto (VUS). Le valutazioni del significato patogeno di un VUS richiedono l'integrazione di dati sulla prevalenza della popolazione variante, i risultati previsti e i fenotipi riportati. Il significato clinico può variare in diverse popolazioni e ambienti. Uno studio olandese su pazienti con sintomi di eritromelalgia pura associati a NPF con SNP Nav, 42 mentre uno studio statunitense su pazienti con neuropatia mista non ha riportato correlazioni tra la presenza di varianti di Nav e lo stato del dolore. Anche la prevalenza di SNP Nav rari ha superato di gran lunga la popolazione prevalenze nello studio olandese di pazienti con pura SFN. Nei topi knock-in con malattia di Fabry, gli accumuli di globotriaosilceramide hanno causato guadagno della funzione di Nav1.7 e canali ionici canale ionico-canale 2 (HCN-2) attivati Dall'iperpolarizzazione di potassio e potassio-sodio espressi in piccole fibre e vasi sanguigni, culminando in assonopatia dolorosa. Inoltre, le varianti di Nav possono influenzare la suscettibilità alla neuropatia diabetica dolorosa Alcuni VUS interagiscono con altri componenti o modulatori di complessi di canali ionici e il sequenziamento solo degli esoni di canale non li rileveranno. Alcune varianti genetiche influenzano più tipi di fibre. La neuropatia sensoria ereditaria di tipo 1 si presenta in gioventù con dolore distale, prurito e perdita sensoriale, ma la debolezza e l'atrofia muscolare si sviluppano rapidamente. Potenziale recettore ankyrin 1 (TRPA1), subunità alfa 9 (SCN9A) del canale con tensione di sodio, tipo di collagene Le varianti della catena alfa 5 VI (COL6A5), della sottofamiglia del canale cationico del canale transitorio potenziale transitorio membro V (TRPV4) e del componente 2 del canale ionico meccanosensibile di tipo piezoelettrico (Piezo2) sono state associate al prurito neuropatico. Un attacco del sistema immunitario su i complessi di canali possono imitare una canalopatia genetica. I bloccanti dei canali del sodio, tra cui carbamazepina, oxcarbazepina e mexiletina, sono attraenti per il trattamento della NPF associata alla canalopatia e forse anche di altri tipi; sono necessarie prove.

 

La NPF ad esordio precoce non è genetica, ma appare piuttosto infiammatoria, coinvolgendo le cellule B autoreattive. Gli autoanticorpi sono stati associati a sintomi disautonomici di NPF, tra cui POTS, e l'immunoterapia con corticosteroidi hanno efficacemente curato i giovani pazienti con NPF dolorosa a insorgenza rapida. La serie che, per quanto ne sappiamo, è la più grande, era composta da 41 pazienti con dolore diffuso inspiegabile che inizia prima dei 21 anni; test oggettivi hanno identificato una NPF definita in 25 su 41 pazienti (59%) e una probabile NPF in 7 su 41 pazienti (17%) La causalità infiammatoria è stata proposta quando valutazioni complete non hanno rivelato né cause familiari, diabetiche né tossiche, ma piuttosto storie di altre malattie autoimmuni in 14 su 41 pazienti (33%) e marker infiammatori per analisi del sangue in 32 su 36 (89%). I corticosteroidi hanno dato beneficio al 67% (10 su 15 pazienti) e le immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) a 5 su 8 pazienti (63%). Complessivamente, l'80% ha beneficiato dell'immunoterapia.Le segnalazioni di NPF ad esordio precoce dopo esposizioni infettive, in particolare alla vaccinazione con papillomavirus umano, suggeriscono un potenziale mimetismo molecolare. La NPF autoreattiva colpisce anche gli adulti ma è più facile da diagnosticare nei bambini e nei giovani altrimenti sani senza altri fattori di rischio.

 

Testare i bambini per NPF richiede norme adeguate all'età. Per i test autonomi, le norme quantitative sui test del riflesso degli assoni sudomotori sono stabilite solo per soggetti di età pari o superiore a 10 anni e la bassa statura attenua la sensibilità del tilt test (e riduce la prevalenza di POTS) . Le biopsie cutanee sono attualmente l'opzione migliore per i bambini e la preapplicazione della crema anestetica locale le rende indolori. Le biopsie sono prese proporzionalmente più vicine al malleolo laterale e alcuni laboratori accettano punch da 2 mm. Le norme corrispondenti all'età e la modellizzazione statistica sono essenziali per ridurre i tassi molto elevati di interpretazioni false negative con le norme degli adulti. I bambini hanno da 3 a 4 volte più neuriti epidermici, che vengono diminuiti durante l'adolescenza.I bambini e i giovani adulti in buona salute sono eccellenti partecipanti alla ricerca perché la maggior parte ha insorgenze recenti e documentate con precisione, ei loro genitori sono motivati ad avanzare nella diagnosi e nel trattamento. Per quanto riguarda il trattamento, poiché i pazienti più giovani hanno il maggior rischio di traiettorie di malattie che deragliano la vita, oltre al più grande potenziale di recupero, l'osservazione prolungata o la semplice palliazione dei sintomi possono essere insufficienti. L'immunoterapia e / o i test genetici dovrebbero essere considerati più rapidamente. Le priorità principali includono il miglioramento della consapevolezza del pediatra sulla NPF e lo sviluppo di metriche diagnostiche e di monitoraggio adeguate all'età.

 

Valutazione e diagnosi

 

Il riconoscimento è semplice visto il classico sintomo dei piedi dolorosi, ma gli esperti stimano che la maggior parte dei pazienti non è attualmente diagnosticata. La mancanza della definizione del caso e degli strumenti di valutazione riportati dai pazienti e dai clinici ostacola la ricerca e l'assistenza. Esistono indagini sui sintomi standardizzate riportate dai pazienti per le condizioni neuropatiche miste a causa singola di diabete, sarcoidosi, e chemioterapie specifiche, e questionari generali convalidati per dolore e disautonomia.La disabilità generale costruita da Rasch specifica per NPF e indagine sintomatica su piccola fibra sono indagini complete sui sintomi SFN validate per tutte le cause.64-66 Per quanto riguarda i risultati dell'esame, la scala della neuropatia precoce dell'Utah è stata sviluppata e validata per la polineuropatia diabetica predominante nei sensi.67 Per quanto ne sappiamo, solo il Massachusetts General Neuropathy Exam Tool (MAGNET) è convalidato per SFN indipendente dalla causa.68 Si prevede che una recente riunione internazionale di prova clinica di analgesia, anestesia e dipendenza, innovazioni, opportunità e reti (ACTTION) genererà la prima definizione di caso di ricerca di consenso di SFN e criteri diagnostici di ricerca. Questi includeranno sintomi, anomalie all'esame neurologico e conferma obiettiva mediante biopsia cutanea della gamba inferiore o combinazioni di test secondari. Le diagnosi di ricerca danno priorità alla specificità rispetto alla sensibilità, quindi il mancato rispetto delle stesse non preclude la NPF né i criteri di ricerca dovrebbero essere utilizzati per giustificare la sospensione del trattamento o il rimborso. L'impressione di medici esperti rimane lo standard diagnostico clinico.

 

Diagnosi di conferma

 

Quando i sintomi non sono specifici e i risultati dell'esame sono silenziati o soggettivi, la conferma obiettiva è un passo fondamentale verso un trattamento e un rimborso efficaci. Tuttavia, né lo studio di conduzione nervosa standard né il test elettromiografico valutano le piccole fibre. Sono invisibili con la microscopia ottica convenzionale e i nervi da biopsia per un esame al microscopio elettronico non sono spesso fattibili. Lo sviluppo di biopsie cutanee minimamente invasive ha rivoluzionato la diagnosi di NPF e alimenta la scoperta di nuove cause e trattamenti, con biopsie nervose ora riservate principalmente alla vasculite. The Peripheral Nerve Society e American and European Academies of Neurology sostengono la rimozione di punzoni da 3 mm da 10 cm sopra il malleolo laterale mediante anestesia intradermica. Le sezioni di biopsia sono immunolabel contro il prodotto del gene della proteina marcatore panneuronale (PGP9.5), che rivela assoni a piccole fibre con microscopia a luce o fluorescenza.69,70 Le biopsie possono essere eseguite localmente e spedite a laboratori accreditati per l'elaborazione e la densità dei neuriti epidermici misurata in base agli standard di consenso per il confronto statistico con la densità dei neuriti epidermici nelle biopsie di volontari sani, abbinati demograficamente (Figura 3). è sospettato. Tuttavia, molti laboratori utilizzano norme non rappresentative o pubblicate, il che porta a interpretazioni imprecise a causa della variabilità tra i metodi di laboratorio e le popolazioni di riferimento locali. L'insensibilità (risultati falsi negativi) è la principale preoccupazione, (in particolare per pazienti giovani e pazienti di sesso femminile), anche per errore di campionamento e per il fatto che gli assoni in genere degenerano più tardi della comparsa dei sintomi . Le seconde biopsie (p. Es., Dalla coscia per condizioni neuropatiche non dipendenti dalla lunghezza, o dal piede) aggiungono sensibilità ma anche costo, e non ci sono norme sufficienti per raccomandare l'uso di routine. L'immunofluorescenza (Figura 1) visualizza il doppio delle fibre rispetto alla tradizionale microscopia a campo chiaro (Figura 3) e quindi richiede norme separate. Per l'uso di prova sono necessari dettagli sulla stabilità longitudinale e sulla reattività del trattamento. I ricercatori stanno esplorando altri siti e misure di biopsia, come la densità delle ghiandole sudoripare o l'innervazione degli erettori del pelo (Figura 3), ma questi richiedono una maggiore convalida per l'uso clinico.

 

Test più accessibili, più economici e più sensibili migliorerebbero l'assistenza. Il più accettato è fisiologico: test quantitativo di funzione autonomica sviluppato presso la Mayo Clinic. Comprende 4 confronti tra siti ,del riflesso assonale sudomotore. La sensibilità dell'esame è circa dell'82% ed è simile a una biopsia cutanea. Tuttavia, poiché pochi ospedali dispongono dell'attrezzatura e i pazienti devono interrompere i farmaci potenzialmente interferenti in anticipo e in viaggio verso il laboratorio, i test di funzionalità autonomi non sono ancora regolarmente utilizzati o validati per gli studi. I test sensoriali quantitativi registrano solo le sensazioni soggettive dei pazienti e non sono un test diagnostico oggettivo. Nuove misure di sudorazione che non sono sufficientemente convalidate per gli studi clinici di routine l'uso include il test dinamico del sudore che valuta la densità, la distribuzione e la produzione di sudore delle ghiandole sudoripare. La microscopia confocale corneale in vivo, che visualizza l'innervazione della cornea esclusivamente in fibra C, non è invasiva e non richiede preparazione. È ripetibile per il tracciamento longitudinale ma non ancora di routine. I test neurofisiologici utilizzati principalmente per la ricerca includono potenziali sensoriali evocati con il laser ed evocati con il calore.

 

Cause

 

I pazienti che hanno inizialmente casi idiopatici di NPF vengono prima sottoposti a screening per la possibile causa utilizzando la storia del paziente e della famiglia e i precedenti risultati dei test (Tabella 1). I successivi esami del sangue prospettici identificano potenziali cause nel 30-50% dei pazienti con NPF idiopatica. Le raccomandazioni per lo screening devono integrare la probabilità pretest di un risultato anormale, disponibilità del test, costo e prestazioni diagnostiche. Il diabete mellito è nel complesso la causa più comune di neuropatia, ma il valore dello screening per il diabete non diagnosticato nella npf varia a seconda della sua prevalenza locale. Il prediabete comporta un rischio molto meno e non è spesso causale. Tra gli adulti statunitensi con npf idiopatica confermato dalla biopsia, il 2% aveva diabete mellito non diagnosticato e il 22% aveva un prediabete, entrambi inferiori alla prevalenza della popolazione (12% -14% e 37% -38%, rispettivamente) .Nei Paesi Bassi, i test dei pazienti con npf idiopatica hanno rivelato che 71 su 921 pazienti (7,7%) avevano un diabete non diagnosticato, il che ha un significato poco chiaro rispetto alla prevalenza della popolazione del 6 %.

 

Scoraggiamo lo screening universale con test di basso valore o futili, compresi quelli per metalli pesanti e sarcoidosi, in cui i livelli sierici elevati di conversione dell'angiotensina avevano un valore predittivo positivo dello 0 %.22 Per quanto riguarda le vitamine, i livelli elevati di B6 rappresentano il rischio maggiore. Screening universale per carenze di folati e B12 stanno diventando meno convenienti nei paesi occidentali. Un basso livello di folati causa assonopatia sensoriale delle grosse fibre anziché delle piccole fibre; inoltre, questa carenza sta scomparendo dopo l'integrazione obbligatoria.Negli Stati Uniti, le carenze di B12 sono ora anche rare e la prevalenza nei pazienti con npf idiopatica non supera la prevalenza della popolazione.

Nel New England, dove la malattia di Lyme è prevalente, la prevalenza della malattia di Lyme confermata dalla macchia occidentale non era elevata nei pazienti con NPF idiopatica.

 

Il sequenziamento genetico secondario (Tabella 2) è contemporaneamente sottoutilizzato in pazienti con un'alta probabilità di cause genetiche (ad esempio, pazienti pediatrici, quelli con anamnesi familiare, quelli con fenotipi altamente specifici) e abusato in pazienti con bassa probabilità di cause genetiche.consideralo almeno in pazienti adulti con NPF senza una causa identificata dopo il test primario e provalo in tutti i bambini i cui casi sono ancora idiopatici, anche in assenza di una storia familiare. I valori relativi del sequenziamento dei singoli geni, dei pannelli genici, rispetto al sequenziamento iniziale dell'intero esoma o al sequenziamento dell'intero genoma cambiano al diminuire dei costi. Il test sequenziale seriale ritarda la diagnosi, il sequenziamento dell'intero esoma non rileva SNP non codificanti ed effetti strutturali come duplicazioni geniche o traslocazioni, e il sequenziamento imparziale genera la maggior parte del VUS e potenzialmente aumenta i costi. Con più geni implicati, riduzione dei costi e più trattamenti di precisione disponibili (Tabella 2), il sequenziamento verrà eseguito più spesso, prima e in modo più completo, consentendo potenzialmente la creazione di punteggi di rischio poligenici. Noi e altri clinici rileviamo le varianti di Nav il più delle volte in NPF idiopatica, sebbene la loro rilevanza sia spesso poco chiara.

 

I risultati del sequenziamento non sono definitivi. I laboratori dispongono di informazioni mediche limitate da cui selezionare le sequenze da analizzare e la profondità e la qualità delle loro analisi e dei comparatori di riferimento variano. Vengono identificate nuove varianti patogene, emergono nuovi correlati fenotipici e alcune varianti vengono successivamente rivelate spurie. Anche la comprensione del significato della VUS nei cambiamenti dei geni patogeni NPF si sta evolvendo. Alcune cosiddette varianti benigne possono essere patogene in soggetti con altri fattori genetici o ambientali (ad es. Modificatori del rischio) e più varianti benigne potrebbero concepibilmente avere effetti combinatori. Inoltre, stiamo solo apprezzando che le mutazioni nel DNA non codificante possono alterare le proprietà biofisiche dell'RNA in modi che influenzano le sue interazioni. Risultati di sequenziamento inizialmente non utili potrebbero essere utili in seguito, e la rianalisi periodica è un servizio gratuito di molti laboratori. Tra i 1519 pazienti indirizzati alla Rete nazionale di malattie non diagnosticate del National Institutes of Health per test avanzati, quasi la metà è stata segnalata per i sintomi neurologici. Tra tutti gli strumenti diagnostici tra cui imaging, sequenziamento dell'intero esoma e sequenziamento del genoma intero erano i più produttivi, fornendo diagnosi molecolari in Il 74% di questi pazienti.94 Le diagnosi molecolari di solito riducono ulteriormente i test, possono cambiare i trattamenti da palliativi a target di precisione per migliorare l'efficacia e la sicurezza, a volte ridurre i costi e influenzare la pianificazione riproduttiva.94 I pazienti e i medici riferiscono di trarre beneficio dalle diagnosi genetiche e i benefici della ricerca e l'aiuto ad altri pazienti sono incalcolabili.

 

Le condizioni infiammatorie e autoreattive sono sempre più legate alla npf, non sorprende, dato il ruolo immunitario delle piccole fibre. I loro corpi cellulari lasciano la protezione del sistema nervoso centrale durante la gestazione per diventare sentinelle e primi soccorritori. I gangli sensoriali sviluppano capillari fenestrati e il terminale distale in fibra C quasi a contatto con l'esterno nell'epidermide superficiale e nella mucosa. Le piccole fibre hanno recettori per e rilasciano segnali immunitari o infiammatori distalmente. Contattano mastociti e microvasi. L'infiammazione neurogena mediata dalle fibre C è talvolta visibile come arrossamento e gonfiore nella neuropatia focale o generalizzata delle piccole fibre (Figura 2A e C). Anamnesi medica e risultati di esami del sangue in ampi studi su pazienti con npf idiopatica suggeriscono associazioni con disimmunità. Tra i 921 pazienti olandesi con npf idiopatica, il 12,9% presentava condizioni immunologiche non specificate e il 6,1% aveva risultati anormali degli esami del sangue (ad es. Anticorpi antinucleari , anticorpi citoplasmatici antineutrofili, gammopatia monoclonale di significato indeterminato, anticorpi recettori interleuchina-2 verso transglutaminasi tissutale e antigeni nucleari estraibili . Tra 195 pazienti statunitensi con npf idiopatica confermato da biopsia, alti livelli di sedimentazione eritrocitaria, titoli anticorpali ad alto contenuto di anticorpi, alto titolo di complementi antinucleari, alto titolo I livelli di C3 e gli anticorpi per la sindrome di Sjögren e la celiachia erano entrambi presenti a più del 300% della prevalenza della popolazione. Il tasso di sedimentazione eritrocitaria elevato e gli anticorpi antinucleari di titolo 1: 160 o superiore erano i più comuni, ciascuno dei quali riguardava il 28% dei pazienti. Questi marcatori sierologici possono diventare falsi negativi o falsi positivi durante l'immunoterapia, pertanto lo screening dovrebbe precedere il trattamento.

 

La sindrome di Sjögren primaria, la principale condizione immunitaria sistemica associata a NPF, spesso non viene diagnosticata. Da un quarto a metà dei pazienti con neuropatia associata alla sindrome di Sjögren sono principalmente colpiti da NPF. La prevalenza di autoanticorpi della sindrome di Sjögren è del 9% -12% nei pazienti con NPF, ma con quasi il 60% dei pazienti con sieronegativa NPF della sindrome di Sjögren, potrebbe esserci più del 20% di prevalenza totale di questo disturbo nella NPF. I pazienti con sindrome di Sjögren e neuropatia hanno maggiori probabilità di essere sieronegativi rispetto a quelli senza neuropatia. I pazienti con sindrome di Sjögren e NPF possono avere Sjögren senza sintomi o svilupparli dopo l'insorgenza del dolore neuropatico. In Francia, oltre il 90% di tali pazienti in un ampio studio era di sesso femminile, ei loro sintomi più comuni erano dolori bruciaanti (36 su 40 [90%]), intorpidimento (35 di 40 [88%]), formicolio (33 su 40 [83%]), scariche elettriche (28 su 40 [70%]) e allodinia (22 su 40 [ 55%]). Il sessantasei percento (25 su 38 pazienti) presentava sintomi vasomotori e il 47% (18 su 38 pazienti) sudava in modo anomalo. Sono stati segnalati anticorpi contro il recettore muscarinico di tipo 3 e calponina.96,97 Il lupus eritematoso sistemico, la celiachia e l'artrite psoriasica sono associati meno comunemente alla NPF.L'autoimmunità paraneoplastica può causare dolorosa ganglite sensitiva e assonopatia, in particolare anti-Hu, anti- CV2 / collapsin response-mediator protein-5 (CRMP5) e neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN-2) .98

 

Che dire della maggior parte dei pazienti con NPF idiopatica, che non hanno diagnosi infiammatorie sistemiche? Alcuni in seguito riceveranno diagnosi autoimmuni sistemiche e alcuni potrebbero avere predisposizioni sistemiche mal definite verso la disimmunità, inclusa la deficienza selettiva di immunoglobuline (SIgD) .9 In 1 studio, 15 su 55 pazienti (28%) presentava IgG SIgD, 10 su 55 (18%) presentavano carenza di sottoclasse IgG, 8 su 55 (14%) presentavano IgG SIgD e 6 su 55 (11%) presentavano IgA SIgD.Noi e altri hanno proposto l'esistenza di NPF infiammatorio mirato alle piccole fibre, con presentazioni acute e croniche che ricordano temporalmente la sindrome di Guillain-Barré e la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, e prove preliminari di corsi episodici recidivanti. A differenza della sindrome di Guillain-Barré e demielinizzazione infiammatoria cronica polineuropatia, cellule infiammatorie non sono importanti nelle biopsie NPF o nel liquido cerebrospinale. Le evidenze attuali collegano le cellule B autoreattive utilizzando il complemento, con bassi livelli di C4 che implicano i percorsi classici o di lectina. Evidenze dirette stanno emergendo in aggiunta alle prove indirette di anamnesi, risultati di esami del sangue e reattività di alcuni pazienti a corticosteroidi e IVIg. I topi a cui sono stati iniettati sieri da 3 pazienti con NPF acuta post-infettiva che causa dolore distale e disautonomia hanno sviluppato comportamenti dolorosi della NPF e evidenza patologica di neuropatia delle piccole fibre.Trasferimento passivo di autoanticorpi umani a contatto con proteine simili a proteine 2 (CASPR2) associate ai topi provoca ipersensibilità al dolore e maggiore eccitabilità delle cellule dei gangli della radice dorsale riducendo la funzione Kv1 del canale di potassio.46 Cinque su 8 bambini con npf idiopatica isolata presentavano autoanticorpi IgM contro disaccaride trisolfato IdoA2S-GlcNS-6S, come  in uno studio su 22 pazienti con fibromialgia , con l'86% di questi pazienti (n = 19) con biopsie cutanee diagnostiche . I seguenti esempi appresi dall'encefalite autoimmune possono permetterci di identificare i meccanismi cellulari e molecolari della NPF apparentemente autoimmune. Per fare ciò, è necessario migliorare la fenotipizzazione della npf e condurre studi sierologici più ampi.

 

Trattamento di precisione

 

Altri hanno esaminato i trattamenti per alleviare il dolore e altri sintomi della NPF, quindi limitiamo la discussione ai trattamenti modificanti la malattia che ripristinano o preservano la funzione delle piccole fibre. Man mano che vengono stabiliti i benefici dell'eliminazione o della riduzione del diabete e delle malattie infettive neuropatiche, discutiamo dei trattamenti emergenti, anche se attualmente non sono noti i benefici a lungo termine e l'efficacia in termini di costi. La maggior parte dei trattamenti per la NPF genetica sono molto costosi, ad eccezione di quelli per la neuropatia autonomica e sensoriale ereditaria di tipo 1. Sebbene la l-serina orale possa essere acquistata senza supervisione o supervisione del medico, la purezza, il dosaggio e le linee guida non sono stabiliti, in particolare per i bambini che lo sono molto probabilmente a beneficio. I consorzi e le associazioni di beneficenza affermati che supportano i costi dei test genetici e del trattamento dei pazienti con neuropatie genetiche a predominanza motoria (malattia di Charcot-Marie-Tooth) in genere escludono i pazienti con NPF, quindi la parità per sostenere i pazienti con NPF genetica dovrebbe essere accelerata. Il Massachusetts General Hospital sta sviluppando metriche Internet sicure e condivisione dei dati per tali famiglie (https://NeuropathyCommons.org). Una massiccia serie di dati longitudinali del mondo reale farebbero avanzare le ricerche.

 

I trattamenti potenzialmente modificanti la malattia sono ampiamente disponibili ma non sottoposti a prova per la npf infiammatoria, in parte a causa di definizioni, metriche e misure di esito inadeguate. Nel frattempo, gli studi per altre condizioni neuropatiche infiammatorie forniscono una guida. Il trattamento con IVIg, che è primario per la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e altre condizioni neurologiche autoimmuni ha il supporto più preliminare per l'uso off-label nella npf apparentemente immune. Nel primo grande studio non controllato, 55 bambini e adulti hanno ricevuto 1 g / kg o più di IVIg ogni 4 settimane per 3 mesi o più e la gravità del dolore di pretrattamento con una media di 6,3 (su una scala da 0 a 10) è scesa a 5,2 (P = .007) . Tre quarti di pazienti e neurologi hanno riportato un miglioramento e 8 su 51 pazienti (16%) sono entrati in remissione prolungata, permettendo la sospensione di IVIg.56 Gli eventi avversi erano tutti come previsto; si trattava principalmente di reazioni all'infusione tipiche.56 Obiettivamente, la prevalenza del test diagnostico di test di funzionalità autonoma per npf è scesa da 31 su 35 pazienti (89%) prima del trattamento a 20 su 35 pazienti (57%). 9 Il trattamento con IVIg è riferito utile per la sarcoidosi npf- associata, e uno studio clinico randomizzato per npf idiopatica è in corso nei Paesi Bassi (NCT02637700) . Rapporti più piccoli offrono prove preliminari di efficacia e sicurezza dei corticosteroidi per presentazioni acute di npf apparentemente infiammatoria, in particolare nei giovani pazienti a basso rischio di complicanze. In una piccola serie di giovani pazienti, 10 su 15 pazienti (67%) sottoposti a trattamento con corticosteroidi hanno subito un miglioramento dei sintomi e test quantitativi di funzionalità autonomica con solo 1 evento avverso significativo, che era lo sviluppo della cataratta. Inoltre all'assenza di partecipanti al controllo non trattati, i potenziali fattori di confusione includevano benefici non specifici per il dolore, l'attività e l'umore. I corticosteroidi orali sono disponibili a livello globale, poco costosi e spesso l'unica immunoterapia disponibile, pertanto è necessario dare priorità agli studi clinici con essi.

 

CONCLUSIONI

 

La neuropatia delle piccole fibre ha sintomi non apprezzati e casi non diagnosticati appaiono comuni, in particolare nella sindrome fibromialgica. Le presentazioni possono variare da completamente somatiche a completamente autonome, ma la maggior parte dei pazienti presenta sintomi misti. La biopsia cutanea è attualmente il test più consolidato per la conferma obiettiva della diagnosi. Poiché gli assoni a piccola fibra crescono per tutta la vita, la diagnosi e il trattamento definitivi possono gettare le basi per il recupero assonale e funzionale. I giovani, altrimenti sani e recentemente malati, dovrebbero essere rapidamente diagnosticati e trattati in modo ottimale per preservare la qualità della vita. Un'attenta valutazione e screening identificano le cause mediche per quasi la metà dei pazienti i cui casi sono inizialmente sconosciuti, tra cui la sindrome sieronegativa di Sjögren e rari contributori genetici. Numerosi fattori comportano il rischio di NPF, quindi in tutti i pazienti è importante gestire potenziali contributori secondari e incoraggiare una migliore perfusione e nutrizione assonale. Altrimenti bambini e giovani adulti sani possono sviluppare NPF acuta o cronica, apparentemente spesso a causa dell'autoreattività delle cellule B e solo raramente da cause genetiche. Questi casi, insieme a presentazioni non dipendenti dalla lunghezza che sono in genere autoimmuni e raramente paraneoplastici, sono sempre più curabili, quindi richiedono una valutazione urgente. Lo sviluppo e la validazione di metriche diagnostiche e di monitoraggio più semplici è un precursore necessario per gli studi clinici. Ancora più importante, il rapido ritmo della scoperta richiede una migliore educazione dei medici e del pubblico per migliorare l'assistenza medica oggi.

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