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Neuropatia delle piccole fibre nella Celiachia e nella sensibilità al glutine

 

Obiettivi : I tipi più comuni di neuropatia periferica nel contesto della celiachia (CD) e della sensibilità al glutine (GS) sono neuropatie sensomotorie simmetriche lunghezza dipendente e ganglionopatie sensoriali. Nei pazienti con tale neuropatia, (neuropatia da glutine), è prevalente il dolore neuropatico periferico che suggerisce il coinvolgimento di piccole fibre. Lo scopo di questo rapporto era di descrivere le caratteristiche cliniche dei pazienti con CD o GS e neuropatia delle piccole fibre (NPF).

 

Metodi : abbiamo riesaminato i registri di tutti i pazienti che erano stati indirizzati alla clinica per i disturbi neurologici correlati al glutine con evidenza clinica e neurofisiologica di NPF. Tutti i pazienti avevano evidenza sierologica di sensibilità al glutine (GS) prima di iniziare la valutazione. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una biopsia del duodeno. I pazienti con comorbidità che potrebbero causare NPF sono stati esclusi.

 

Risultati : abbiamo identificato 13 pazienti (9 maschi) con NPF e sensibilità al glutine. Degli 11 pazienti sottoposti a biopsia duodenale 10 avevano evidenza di enteropatia (CD). L'età media all'inizio del dolore era di 53,5 ± 11,4 anni (range 34-72) e l'età media della diagnosi di CD / GS era di 50,8 ± 10,4 anni (range 34-68). In 8 pazienti (61,5%) il dolore era la il sintomo principale.

La valutazione neurofisiologica ha suggerito una neuropatia delle piccole fibre lunghezza dipendente in 11 pazienti, mentre in 2 è stato identificato un modello di non lunghezza dipendente che suggerisce che la patologia predominante risiede nei gangli della radice dorsale.

 

Conclusione : La CD e GS possono essere una causa della NPF e, pertanto, lo screening per CD e GS dovrebbe essere incluso nel workup diagnostico dei pazienti con NPF idiopatica.

 

Introduzione

La neuropatia delle piccole fibre (NPF) è un'entità neurologica che sta guadagnando attenzione negli ultimi anni. Nella NPF sono colpite le fibre C non mielinizzata e le fibre Aδ sottilmente mielinizzate.. Una presentazione classica della disfunzione delle piccole fibre somatosensoriali sono i piedi dolorosi, spesso segnalati dai pazienti come "piedi brucianti".

L'esatta incidenza e prevalenza di NPF non sono note in quanto fino ad oggi non esistono validi studi epidemiologici. Sebbene alcuni pazienti con NPF alla fine svilupperanno una neuropatia periferica a fibre grandi (PN), Degli studi di storia naturale dimostra che nella maggior parte dei pazienti la NPF non progredisce nell'influenzare le fibre di grandi dimensioni.

Cause note di NPF comprende diabete mellito (che rappresenta circa un terzo di tutti i casi di NPF), carenza di vitamina B12, amiloidosi, alcool, esposizione alle tossine, farmaci chemioterapici e neuropatie sensoriali e autonomiche ereditarie. Spesso, nonostante test approfonditi, non viene identificata alcuna causa, portando a una diagnosi di NPF idiopatica. Il follow-up di tali pazienti è importante, tuttavia, poiché una causa può essere identificata in una revisione successiva. Ad esempio, Devigili et al. ha riferito che oltre il 40% dei pazienti ha una NPF idiopatica alla diagnosi, ma al follow-up di 2 anni si trova una potenziale causa nel 25% di questi casi.

La celiachia (CD) descrive un'enteropatia dell'intestino tenue in soggetti geneticamente sensibili, innescata dall'ingestione di glutine ]. Sebbene le manifestazioni gastrointestinali del CD siano le più ben studiate e popolarmente riconosciute, ci sono una serie di manifestazioni neurologiche debilitanti del CD che sono sempre più affermate come la causa della disabilità significativa. Tali condizioni neurologiche comprendono l'atassia cerebellare , mal di testa con anomalie della sostanza bianca sull'imaging RM , neuropatia periferica delle grande fibra (neuropatia da glutine) ed epilessia con calcificazioni occipitali.

In questo articolo, presentiamo una serie di casi di pazienti con neuropatia delle piccole fibre correlati a CD e sensibilità al glutine (GS) nel tentativo di far luce sui possibili collegamenti tra le due entità.

 

Metodi

 

Procedura e partecipanti

Questa è una serie di casi osservativi retrospettivi di pazienti con sintomi di neuropatia delle piccole fibre (sintomi di bruciore doloroso, principalmente ai piedi) che frequentano regolarmente la clinica dei disturbi neurologici correlati al glutine con sede presso il Royal Hallamshire Hospital (Sheffield, Regno Unito). In questa clinica, vediamo pazienti con manifestazioni neurologiche che hanno un CD o evidenza sierologica di GS.

Il comitato etico per la ricerca nel South Yorkshire ha confermato che non è stata indicata alcuna approvazione etica dato che tutte le indagini sono state clinicamente indicate e non facevano parte di uno studio di ricerca.

 

Test sierologici

I test sierologici per GS e CD includevano anticorpi IgG e IgA (nativi) antigliadina, anticorpi endomisio e due anticorpi transglutaminasi. Sono stati effettuati test aggiuntivi, inclusi test approfonditi per altre possibili cause acquisite di NPF. I pazienti con comorbidità che potrebbero causare NPF (cioè diabete, carenze vitaminiche) sono stati esclusi. La tipizzazione dell'antigene leucocitario umano (HLA) è stata eseguita dal servizio regionale di trasfusione di sangue.

 

Sensibilità al glutine e diagnosi della celiachia

Tutti i pazienti sottoposti a test sierologici positivi per GS sono stati sottoposti una gastroscopia e biopsie duodenali. I pazienti senza enteropatia che erano positivi solo per gli anticorpi antigliadin sono stati considerati con GS. È stata fatta una diagnosi di CD quando c'erano prove di enteropatia (triade di atrofia dei villi, iperplasia delle cripte e aumento dei linfociti intraepiteliali).

 

Diagnosi di neuropatia a piccole fibre

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a studi di conduzione nervosa (NCS), che includevano nervo mediano (sensoriale e motorio), nervo ulnare (sensoriale e motorio), nervo radiale superficiale (sensoriale), nervo tibiale (motorio), nervo peroneale (motorio), nervo peroneo superficiale (sensoriale) e nervo surale (sensoriale). Pazienti con risultati indicativi di neuropatia periferica a grandi fibre o ganglionopatia sensoriale sono stati esclusi.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test sensoriali quantitativi (QST), che sono stati effettuati utilizzando un analizzatore neurosensoriale Medoc TSA-II, usando il metodo dei livelli. Il test si è svolto in una stanza tranquilla, con una temperatura di 24 ° C. Il sito utilizzato per testare l'arto inferiore era il dorso del piede e il sito dell'arto superiore era il palmo della mano. Sono stati determinati la sensazione di freddo e soglia di sensazione calda. I pazienti sono stati istruiti chiaramente sulla natura del test. È stato utilizzato un thermode da 3 cm x 3 cm. Valori normali del produttore, stratificati per età, integrati nel software sono stati usati per determinare se il test era normale o anormale.

Secondo i criteri diagnostici proposti, i pazienti con sintomi di neuropatia delle piccole fibre e  studi di conduzione normale e risultati QST anormali sono stati diagnosticati con neuropatia definita a piccole fibre.

 

Analisi statistica

È stato sviluppato un database utilizzando il pacchetto software statistico SPSS (versione 25.0 per Macintosh). Sono state esaminate le statistiche descrittive per ciascuna variabile.

 

Risultati

 

Caratteristiche cliniche

Abbiamo identificato 13 pazienti (69,2% maschi) con NPF e sensibilità al glutine. Degli 11 pazienti che hanno acconsentito a una gastroscopia, 10 pazienti (90,9%) avevano evidenza di enteropatia (9 avevano CD e 1 avevano aumentato i linfociti intraepiteliali). Due pazienti hanno rifiutato la gastroscopia e sono stati considerati GS. In totale, la nostra popolazione comprendeva 9 pazienti con CD e 4 pazienti con GS.

L'età media all'inizio del dolore era di 53,5 ± 11,4 anni (range 34-72) e l'età media della diagnosi di CD / GS era di 50,8 ± 10,4 anni (range 34-68).

 

Il dolore come prima manifestazione di CD

In 8 pazienti (61,5%) il dolore era la prima manifestazione di CD / GS, mentre nel resto il CD era già stato diagnosticato quando i pazienti presentavano dolore neuropatico periferico. Dei 5 pazienti con CD che hanno sviluppato NPF, 3 non erano sottoposti a una dieta rigorosamente priva di glutine. In sei pazienti (46,2%) il dolore è rimasto l'unica manifestazione. È interessante notare che solo due pazienti (15,4%) presentavano sintomi gastrointestinali come prima manifestazione di CD.

 

NPF e altre manifestazioni neurologiche

Sei pazienti (46,2%) con NPF avevano anche atassia cerebellare, che è la manifestazione neurologica più comune di GS / CD, mentre tre pazienti con NPF (23,1%) avevano anche dermatite erpetiforme. Un paziente con NPF presentava anche mal di testa e anomalie della sostanza bianca nell'imaging cerebrale RM e uno dei pazienti con NPF e atassia presentava anche mioclono corticale. In sei pazienti la NPF è stata l'unica manifestazione neurologica.

 

Valutazione neurofisiologica

Cinque pazienti (38,5%) hanno mostrato esclusivamente anomalie nella soglia della sensazione di calore, mentre sette pazienti (53,8%) hanno mostrato anomalie nella soglia della sensazione di caldo e freddo. Solo in un paziente l'unica anomalia era nella soglia della sensazione di freddo. La maggior parte dei pazienti (84,6%) ha mostrato un coinvolgimento dipendente dalla lunghezza delle piccole fibre, con i piedi più colpiti rispetto alle mani.

A due dei pazienti è stata recentemente diagnosticata la NPF. Undici pazienti, hanno NCS a intervalli e sono sotto regolare follow-up nella nostra clinica. Nonostante la NCS ripetuta, questi pazienti non hanno sviluppato una neuropatia periferica a grandi fibre per una media di 6,9 ± 5,3 anni (intervallo 1–17) dalla manifestazione del dolore neuropatico periferico.

 

Tipo HLA

La tipizzazione HLA è stata eseguita in tutti i pazienti. Di questi, 10 (76,9%) pazienti, tutti con enteropatia, avevano il tipo DQ2 e tre pazienti (23,1%) avevano il tipo DQ1.

La tabella 1 fornisce le caratteristiche cliniche, neurofisiologiche e sierologiche di tutti i pazienti.

Tabella 1. Caratteristiche demografiche, cliniche e neurofisiologiche delle nostre serie di casi. CD, celiachia; GS, sensibilità al glutine; SFN, neuropatia a piccole fibre; NCS, studi di conduzione nervosa; QST, test sensoriali quantitativi; DH, dermatite erpetiforme; GRD, disturbo correlato al glutine; GFD, dieta senza glutine; HLA, antigene leucocitario umano; M, maschio; F, femmina.

Tabella di visualizzazione CSV

 

Discussione

Abbiamo presentato una serie di casi di pazienti con CD o evidenza sierologica di GS \ e NPF. La nostra serie di casi evidenzia che la NPF può essere la prima e unica manifestazione di CD e GS.

A nostra conoscenza, questa è la più grande serie di casi in cui è descritta una simile associazione. In precedenza, Brannagan et al. hanno riportato le caratteristiche di sette pazienti con CD e neuropatia delle piccole fibre, confermata da una biopsia cutanea, senza alcuna evidenza elettrofisiologica di neuropatia periferica a grandi fibre. Di questi, tre pazienti (42,9%) avevano una riduzione della densità delle fibre nervose epidermiche nella coscia prossimale o nell'avambraccio distale, che era più grave rispetto alla gamba distale, suggerendo un processo non lunghezza dipendente. Nel nostro studio, solo una minoranza di pazienti presentava un modello non lunghezza dipendente (15,4%), che è più in linea con le rispettive figure del modello di coinvolgimento non lunghezza dipendente nei pazienti con CD con neuropatia delle grandi fibre. Questo modello è simile a quello descritto da Gorson  suggerendo che la patologia primaria potrebbe essere nei gangli della radice dorsale anziché negli assoni stessi. Ciò probabilmente suggerisce che la neuropatia asimmetrica delle piccole fibre è un precursore di una ganglionopatia sensoriale, che alla fine influenzerà anche i neuroni delle grandi fibre. Tuttavia, per confermare ciò, è necessario uno studio di follow-up prolungato di una grande quantità di pazienti con NPF e CD.

Un'altra novità del nostro studio è che abbiamo descritto l'intero spettro di comorbidità neurologiche nei nostri pazienti con CD e NPF. Sette pazienti avevano NPF come unica manifestazione neurologica di CD. Gli altri sei pazienti avevano un coinvolgimento del sistema nervoso centrale. È già stato dimostrato che l'eccitabilità corticale è influenzata nei pazienti con CD . Se c'è un coinvolgimento centrale che svolge un ruolo in una maggiore percezione del dolore non è ancora stato determinato in studi futuri. Abbiamo anche osservato che la prevalenza dell'enteropatia in questo gruppo è molto più elevata di quella che abbiamo precedentemente osservato nel contesto delle neuropatie delle fibre di grande calibro legate al glutine.

Alcuni pazienti possono lamentare dolore neuropatico periferico per anni prima della diagnosi di CD o GS, poiché spesso i pazienti presentano manifestazioni extraintestinali di CD o GS con sintomi gastrointestinali minimi o assenti. Un paradigma sorprendente della nostra serie di casi è che un paziente (caso n. 10) si era lamentato di sintomi dolorosi per 17 anni prima di essere diagnosticato con GS, quando è stato visto nella nostra clinica specializzata. La diagnosi precoce di CD o GS ha un implicazioni significative per la pratica clinica in quanto è stato chiaramente dimostrato che i pazienti con CD o GS che soffrono di neuropatia dolorosa del glutine beneficiano di una dieta rigorosamente priva di glutine, che alla fine porta a una migliore qualità generale della vita poiché il dolore è un fattore determinante per quest'ultimo. Resta da stabilire in studi di coorte prospettici se iniziare una dieta priva di glutine protegga anche i pazienti con neuropatia da piccole fibre dallo sviluppo di neuropatia da grandi fibre.

Sebbene il CD sia più prevalente nelle femmine con un rapporto maschio: femmina di circa 1: 3 , nelle nostre serie di casi la maggior parte dei pazienti con NPF e CD erano maschi. Una maggiore prevalenza di altre manifestazioni neurologiche di CD nei maschi è stata dimostrata anche nell'atassia del glutine  e neuropatia da glutine. Ciò potrebbe suggerire che i maschi sono più inclini a manifestazioni neurologiche, tra cui NPF.

La maggior parte delle anomalie riscontrate riguardava la soglia della sensazione di calore. La sensazione di calore è mediata principalmente dalle fibre, che sono sottili fibre non mielinizzate e la sensazione di freddo è mediata principalmente dalle fibre Aδ, che sono sottili fibre mielinizzate. Solo in un paziente (caso n. 5) la soglia della sensazione di freddo era anormale e la sensazione di calore era normale. Ciò suggerisce che le fibre C sono più soggette a danni, tuttavia la fenotipizzazione precisa della NPF con la determinazione del grado di coinvolgimento delle fibre Αδ e C è importante per comprendere la fisiopatologia della NPF legato al glutine.

Le nostre scoperte dovrebbero essere interpretate con una certa cautela date le limitazioni del nostro test. In primo luogo, si tratta di una serie di casi osservativi retrospettivi di pazienti che frequentano regolarmente la nostra clinica specializzata in Disturbi neurologici correlati al glutine e, pertanto, non siamo in grado di fornire dati epidemiologici sull'esatta prevalenza della NPF nei pazienti con CD. Inoltre, la diagnosi di NPF era basata sui sintomi clinici e sul QST anormale. I test che hanno la massima sensibilità per la diagnosi di NPF sono considerati biopsia cutanea  e microneurografia , che non sono stati regolarmente eseguiti nel nostro dipartimento fino a poco tempo fa. Infine, non abbiamo fatto confronti diretti tra i gruppi CD e GS a causa del piccolo numero di pazienti di questi ultimi. Dal punto di vista gastroenterologico, CD e GS sono considerati condizioni diverse, tuttavia dal punto di vista neurologico ciò non è avvenuto in altre manifestazioni neurologiche. La ricerca futura dovrebbe far luce su eventuali differenze tra SFN in CD e SFN in GS.

 

Conclusione

In conclusione, NPF può essere la prima e unica manifestazione di CD e GS. Simile ad altre manifestazioni neurologiche di CD e GS, come atassia e neuropatia periferica delle grandi fibre, in cui si verifica una maggiore prevalenza di anticorpi TG6, , studi futuri dovrebbero indagare se gli anticorpi TG6 sono anche biomarcatori di NPF  correlati a CD e GS.

 

Fonte originale: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00325481.2019.1650609

 

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