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Associazione tra neuropatia delle piccole fibre e sindrome da post trattamento della Lyme

 

Introduzione

 

La malattia di Lyme è un'infezione trasmessa dalla zecche causata dallo spirochete Borrelia burgdorferi. La malattia di Lyme è un grave problema di salute pubblica. Si stima che negli Stati Uniti si verifichino circa 300.000 casi ogni anno. L'incidenza annuale riportata varia da 20 a 100 casi per 100.000 persone nelle aree endemiche.

 

I sintomi neurologici della malattia di Lyme, chiamate neuroborreliosi di Lyme, si verificano nel 10-15% dei pazienti con malattia di Lyme non trattata. Lo spirochete può invadere il sistema nervoso periferico e centrale e può causare meningite asettica, neuropatia cranica, radicolite dolorosa o encefalomelo-radicolite e varie forme di neurite periferica.

 

Sintomi persistenti nonostante la terapia antibiotica standard della malattia di Lyme sono riportati nel 10-36% dei pazienti. Questi sintomi, se prolungati per un periodo di 6 mesi o più, sono indicati come sindrome da post trattamento della malattia di Lyme (PTLDS). I sintomi tipici della PTLDS comprendono dolore diffuso, affaticamento e disturbi cognitivi. Vi è un notevole deterioramento della qualità della vita correlata alla salute dei pazienti con PTLDS.

 

L'origine dei sintomi di PTLDS non è chiara. I potenziali meccanismi comprendono citotossicità diretta da parte dello spirochete, neuroinfiammazione o reazioni autoimmuni. Questi potenziali meccanismi possono causare danni al sistema nervoso centrale e periferico ed essere una delle ragioni per i sintomi di fatica cronica, dolore diffuso e deficit cognitivi vissuti da pazienti con PTLDS.

 

Il problema principale nella ricerca PTLDS è la mancanza di un biomarcatore oggettivo. Ipotizziamo che alcuni dei sintomi sensoriali nella PTLDS siano dovuti alla neuropatia delle piccole fibre (NPF). Per stabilire se la NPF potrebbe fungere da biomarcatore oggettivo della PTLDS, abbiamo progettato questo studio per valutare le associazioni tra PTLDS e NPF usando la biopsie cutanee per fornire prove dirette di piccoli danni alle fibre. Gli scopi secondari erano la valutazione della disfunzione autonomica associata alla presunta NPF e la valutazione del flusso sanguigno cerebrale poiché i disturbi cognitivi possono essere dovuti a ipoperfusione cerebrale.

 

Materiali e metodi

 

Questo studio retrospettivo a centro singolo ha incluso pazienti consecutivi con anamnesi di PTLDS sottoposti a test autonomici tra il 2016 e il 2018 presso il laboratorio autonomico dell'ospedale Brigham e Women's Faulkner.

 

Definizioni cliniche

 

Il PTLDS è stato definito in base ai criteri di Aucott che includono:

 

1) combinazione di affaticamento, disturbi cognitivi e dolore cronico diffuso a seguito del trattamento della malattia di Lyme per almeno 6 mesi; 

 

2) assenza di altri disturbi che possano spiegare i sintomi associati a PTLDS; 

 

3) storia documentata della malattia di Lyme che soddisfa i criteri CDC.

 

In questo studio la malattia di Lyme è stata diagnosticata secondo:

 

1) una storia di sintomi indicativi della malattia di Lyme; 

 

2) sierologia positiva, western blot di Lyme IgG, secondo i criteri CDC. L'immunoblot IgG è stato considerato positivo con la presenza di 5 o più delle seguenti bande: bande IgG 18, 23 [OspC], 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 e 93 kDa.

 

Poiché tutti i pazienti avevano sintomi da più di 30 giorni, i risultati dell'immunoblot IgM, che fanno parte dei criteri CDC per la malattia di Lyme acuta (<4 settimane), non sono stati presi in considerazione ai fini della definizione della malattia di Lyme in questo studio.

 

I criteri di inclusione per questo studio erano:

 

1) pazienti di età superiore ai 17 anni; 

 

2) storia della malattia di Lyme come sopra definita; 

 

3) persistenza di sintomi continui o recidivanti per più di 6 mesi dopo il completamento

della terapia antibiotica; 

 

4) valutazione per NPF e relativa disautonomia presso l'Autonomic Laboratory presso Brigham e Women's Faulkner Hospital; 

 

5) disponibilità di cartelle cliniche.

 

I criteri di esclusione per lo studio erano:

 

1) disturbi associati alla NPF secondaria; 

 

2) l'uso di farmaci che influenzano le funzioni autonomiche, compresi i farmaci anticolinergici e i farmaci per il trattamento dell'ipertensione o dell'ipotensione; 

 

3) incapacità di completare il test autonomico; 

 

4) risultati della biopsia cutanea mancanti; 

 

5) Neuropatia delle grandi fibre nervose.

 

Le cartelle cliniche sono state riviste per le cause secondarie di NPF che includono diabete, diabete borderline, neuropatia delle grandi fibre, morbo di Parkinson, parkinsonismo atipico, abuso di alcol, carenza di vitamina B12, deficit di folati, tiroide, celiachia, epatite C, infezione da HIV, esposizione a chemioterapia , cancro, eventuali condizioni di comorbilità o uso di farmaci segnalati per essere associati a neuropatia delle piccole fibre. Le cartelle cliniche sono state attentamente riviste per l'evidenza di danni alle fibre di grandi dimensioni tra cui perdita dei riflessi tendinei, debolezza e perdita sensoriale mediata da grandi fibre (propriocezione e sensazione di vibrazione) durante l'esame neurologico.

 

Approvazioni di protocollo standard, registrazioni e consensi dei pazienti

 

Il comitato di revisione istituzionale del Brigham and Women's Hospital dell'Università di Harvard ha approvato lo studio.

 

Test autonomici

 

I test autonomici standardizzati includevano la respirazione profonda, la manovra di Valsalva, il test di inclinazione(Tilt Test) e la valutazione sudomotorie. Sono stati registrati i seguenti segnali: elettrocardiogramma, pressione sanguigna continua e intermittente, CO2 e velocità del flusso sanguigno cerebrale (CBFv) nell'arteria cerebrale media mediante Doppler transcranico. I test sudomotori sono stati condotti utilizzando il test quantitativo del riflesso sudomotorio assonale o utilizzando la conduttanza elettrochimica della pelle (ESC). I dati normativi per ESC adeguati al peso sono mani ≥1,03 μS / kg e piedi ≥1,14 μS / kg.

 

Dati normativi supini per l'età della CBFv e dipendente dal genere. Il limite inferiore per donne / uomini è 82,2-0,45 (cm / s) * età (anni) / 72,09-0,38 (cm / s) * età (anni). In soggetti sani, la CBFv ortostatica è invariata o può leggermente diminuire. Il normale declino del CBFv ortostatico è uguale o inferiore al 10% (1 ° minuto), 11% (5 ° minuto) e 15% (10 ° minuto) della linea di base di inclinazione.

 

Durante il test, tutti i soggetti sono stati valutati per la presenza di disturbi sensoriali utilizzando il Neuropathy Total Symptom Score-6 e sintomi autonomici utilizzando il Survey of Autonomic Symptoms [ 25 ].

 

Biopsie cutanee

 

Le biopsie cutanee per la valutazione di ENFD e SGNFD sono state ottenute dal polpaccio destro (10 cm sopra il malleolo laterale) utilizzando uno strumento di perforazione monouso circolare da 3 mm che utilizza standard stabiliti (Punch). Tutta l'elaborazione è stata effettuata a Therapath (New York, NY). Dettagli sulla fissazione del campione, l'elaborazione e il conteggio delle fibre sono stati precedentemente descritti. In breve, i campioni di pelle sono stati collocati in un fissativo periodico di acido lisina paraformaldeide al 2%, quindi l'immunoperossidasi macchiata con marcatore assonale PGP 9.5 ed ENFD / SGNFD sono state contate mediante microscopia ottica. Abbiamo usato il valore normativo aggiustato per età e genere dell'Università del Massachusetts per ENFD (fibre per millimetro di lunghezza epidermica) al polpaccio che sono pari a 9,5-0,075 * età per gli uomini e 11,1–0,08 * per le donne) . I dati normativi per SGNFD (≥36,5 fibre per millimetro al polpaccio) sono stati ottenuti da Therapath.

 

Classificazione dei risultati

 

I risultati dei test sono stati valutati utilizzando la scala quantitativa per la classificazione dei test del riflesso cardiovascolare, il Doppler transcranico, il test quantitativo del riflesso degli assoni sudomotori e la densità delle piccole fibre (sensoriale epidermico e ghiandola sudoripare) dalle biopsie cutanee (QASAT). QASAT è lo strumento obiettivo validato per la classificazione della disautonomia, della neuropatia delle piccole fibre correlata e del flusso sanguigno cerebrale. QASAT assegna i punteggi ai risultati del test, dove 0 è normale e sopra 0 è anormale. I punteggi anormali sono ulteriormente stratificati in lievi, moderati, gravi, anomalie o marcata anomalie. Ad esempio, i punteggi numerici per ENFD sono 1 (lieve anomalia), 2 (moderata anomalia), 3 (grave anomalia) e 4 (Marcata anomalia). I punteggi relativi all'inclinazione hanno un intervallo dinamico più ampio, ad esempio il punteggio dell'ipotensione ortostatica ha un intervallo compreso tra 0 e 10. (normale = 0, leggermente anormale = 1,2; moderatamente anormale = 2,3, gravemente anormale = 5,6; marcatamente anormale> 6 ).

 

 

Analisi statistica

 

La statistica descrittiva è stata utilizzata per valutare la presenza di NPF e disfunzione autonomica. Il software statistico JMP 12 (Cary, NC, USA) è stato utilizzato per analisi statistiche.

 

Risultati

 

Abbiamo esaminato 133 partecipanti con sospetta anamnesi di malattia di Lyme che sono stati sottoposti a valutazione delle funzioni autonomiche. Undici partecipanti hanno soddisfatto i criteri CDC della malattia di Lyme e i criteri di Aucott per PTLDS. Un partecipante è stato escluso dallo studio poiché i test autonomici non sono stati completati per motivi tecnici. Dieci partecipanti, 5/5 donne / uomini, età 51,3 ± 14,7 anni, BMI 27,6 ± 7,3  sono stati inclusi nell'analisi finale

 

La valutazione neurologica in tutti e 10 i partecipanti ha mostrato normali riflessi tendinei profondi, vibrazioni normali e senso propriocettivo, classico nelle neuropatie delle grandi fibre [ 29 ]. Sono stati condotti studi sulla conduzione nervosa in 3 partecipanti; tutti erano normali, indicando normali funzioni delle grandi fibre. Tutti i pazienti avevano ricevuto un ciclo di antibiotici per la malattia di Lyme, tra cui 3 settimane di doxiciclina orale come raccomandato dalle linee guida della infectious Diseases Society of America (IDSA). A causa della persistenza dei sintomi, tutti i partecipanti sono stati trattati con ulteriori antibiotici. L'elenco potrebbe non essere accurato e potrebbe sottostimare la terapia antibiotica poiché molti partecipanti sono stati trattati in più istituzioni e poiché tali cartelle cliniche potrebbero essere incomplete.

 

L’ENFD anormale è stata trovata in 9 partecipanti, SGNFD anormale in 5 partecipanti e ENFD anormale e SGNFD sono stati rilevati in 4 partecipanti. NPF grave con punteggio QASAT-ENFD o QASAT-SGNFD ≥ 3 è stato trovato in 7 partecipanti. SGNFD non era disponibile in un partecipante poiché non è stata trovata alcuna ghiandola sudoripare sul campione bioptico. L'insufficienza parasimpatica definita come QASAT-DB anormale è stata trovata in sette partecipanti. L'insufficienza adrenergica simpatica definita come QASAT-VM + QASAT-OH anormale è stata trovata in tutti i partecipanti. L'ipotensione ortostatica (punteggio QAASAT-OH) è stata rilevata in un partecipante. Il punteggio CBFv totale anormale è stato trovato in tutti e dieci i partecipanti. CBFv ortostatico basso è stato trovato in 7 partecipanti. Tre partecipanti senza caduta ortostatica di CBFv avevano ridotto in modo anormale CBFv supino. Il punteggio totale QASAT era anormale (> 0) in tutti i partecipanti. 

 

Discussione

 

Ci sono tre principali risultati di questo studio:

 

1) Evidenza di NPF nel PTLDS. La biopsia cutanea ha mostrato la perdita di piccole fibre in tutti i partecipanti. La maggior parte dei partecipanti (n = 9) aveva evidenza di NPF sensoriale (ENFD anormale) e NPF grave (n = 7); 

 

2) La disfunzione autonomica è stata trovata in tutti i soggetti PTLDS. Il più comune era l'insufficienza autonomica da lieve a moderata;

 

3); È stato rilevato un flusso sanguigno cerebrale anormale in tutti i partecipanti al PTLDS.

 

La causa della NPF nel nostro studio resta da chiarire. Abbiamo escluso partecipanti con note cause secondarie di NPF rivedendo meticolosamente le storie e i disordini medici passati precedentemente segnalati come associati a NPF o disfunzione del sistema nervoso periferico. Pertanto, le nostre osservazioni sollevano la possibilità che vi siano correlati PTLDS e NPF. Riteniamo che l'interpretazione secondo cui la malattia di PLDS / Lyme e la NPF siano collegate sia plausibile alla luce dei risultati sierologici anomali nei nostri pazienti. Inoltre, è stato dimostrato che i pazienti con malattia di Lyme hanno linfoplasmocellulari infiltrati nei gangli autonomici e nei nervi periferici che possono essere un substrato di base per la NPF sebbene non siano stati trovati spirocheti nelle rispettive strutture neurali [ 32 ].

 

Esistono diversi meccanismi di danno neuronale che potrebbero spiegare un legame tra malattia di Lyme / PLDS e NPF. Questi includono: citotossicità diretta da parte dello spirochete, presenza di mediatori neurotossici che si verificano durante l'interazione ospite-patogeno e reazioni autoimmuni. Poiché non sono presenti spirochete nei campioni dei pazienti, l'infiammazione, cronica o acuta, con effetto neuropatico può avere un ruolo. La comprensione della complessa evoluzione dall'infezione all'infiammazione può essere oggetto di studi futuri. Tuttavia, la nostra scoperta produce ipotesi verificabili, ad esempio che la terapia antinfiammatoria può essere efficace nella prevenzione o nel trattamento della NPF nei PLDS.

 

Questo studio ha utilizzato sia marcatori morfologici (biopsia cutanea) che funzionali (test del riflesso autonomici) della NPF. Il danno diretto delle fibre sensoriali (solo con ENFD anormale) è stato riscontrato nel 90% dei partecipanti, mentre il 40% dei partecipanti presentava anomalie delle fibre sensoriali e autonomiche (SGNFD). Pertanto, la NPF può essere responsabile del dolore manifestato dai pazienti con PTLDS.

 

Disfunzione autonomiche di gravità variabile è stata riscontrata in tutti i partecipanti al PTLDS. La disautonomia era nella maggior parte dei soggetti da lieve a moderata. L'ipotensione ortostatica, un marker di insufficienza autonomica più avanzata, è stata rilevata in 1 solo soggetto. L'insufficienza autonomica rilevata in questo studio può spiegare alcuni dei sintomi riscontrati dai pazienti con PTLDS. Pertanto, questo studio suggerisce che i test autonomici possono essere utili nei soggetti PTLDS per fornire una valutazione obiettiva dei sintomi autonomici.

 

Vi sono notevoli controversie nella definizione e nella gestione di PTLDS. Il nostro studio indica che la NPF può essere un marcatore obiettivo di PTLDS, almeno nei pazienti con sintomi sensoriali importanti. Inoltre, i nostri risultati suggeriscono che la quantificazione della densità delle piccole fibre e QASAT per valutare la gravità della NPF e la relativa disautonomia possono essere un utili endpoint negli studi terapeutici.

 

La fatica e i disturbi cognitivi, inclusa la "nebbia mentale" o “brain fog”, sono caratteristici del PTLDS, ma la loro causa non è chiara. Abbiamo riscontrato una riduzione del CBFv in tutti i partecipanti al PTLDS (il 70% dei partecipanti al PTLDS presentava una caduta ortostatica anormale; il restante 30% aveva un CBFv supino basso). La riduzione della CBFv nel contesto di un'ipotensione sistemica assente implica una vasocostrizione cerebrale anormale e un fallimento autoregolazione cerebrale. La vasocostrizione cerebrale e la vasoreattività cerebrale anormale sono associate all'infiammazione dei vasi cerebrali e alle scarse funzioni cognitive nel diabete poiché marcatori infiammatori dell'integrità endoteliale tra cui la molecola di adesione intercellulare solubile (sICAM) e la molecola di adesione vascolare solubile (sVCAM) sono correlati alla vasocostrizione cerebrale. È interessante notare che sia sICAM che sVCAM sono elevati nella malattia di Lyme. La chemochina CCL19 a cellule T, che è un altro marker infiammatorio, è elevata durante l'infezione acuta di Lyme e la sua elevazione persiste nel PTLDS che può riflettere il processo infiammatorio in corso. Noi ipotizziamo che anche l'elevazione di sICAM e sVCAM persista nel PTLDS e possa provocare vasocostrizione cerebrale mediata dall'infiammazione. Inoltre, una riduzione del CBFv dovuta alla vasocostrizione cerebrale nella PTLDS può provocare ipoperfusione cerebrale come già descritto nel diabete o nella sindrome da tachicardia posturale (POTS). I pazienti POTS lamentano anche nebbia cerebrale, analogamente ai pazienti PTLDS. È stata infatti segnalata un'associazione tra POTS e PTLDS.

 

Tutti i nostri partecipanti sono stati trattati con più antibiotici per un periodo prolungato. Quindi sorge la domanda se i nostri risultati, in particolare la NPF, possano essere dovuti all'effetto neurotossico dei farmaci. Negli studi randomizzati controllati con placebo su PTLDS, in cui i partecipanti sono stati trattati con ceftriaxone e / o doxiciclina, erano comuni solo le complicanze non neurologiche correlate agli antibiotici, che colpivano il 25-43% dei partecipanti. Più comunemente sono stati segnalati casi di diarrea, sanguinamento gastrointestinale, febbre, anemia, reazioni allergiche ed embolia. Una Neurotossicità significativa non è stata segnalata. Tuttavia, le cefalosporine e le penicilline possono avere un effetto neurotossico centrale in genere causando encefalopatia reversibile, quindi in teoria gli antibiotici possono causare nebbia cerebrale che è un fenomeno poco compreso e può essere un tipo di disturbo cognitivo. Per quanto ne sappiamo, non abbiamo trovato precedenti rapporti che documentassero la polineuropatia periferica cronica come effetto del ceftriaxone, il secondo antibiotico più comune usato nella nostra nazione. È stata segnalata polineuropatia reversibile dovuta alla doxiciclina, ma è molto rara. Pertanto abbiamo concluso che è improbabile che i nostri risultati, in particolare NPF, siano dovuti agli effetti tossici degli antibiotici.

 

Limitazioni dello studio

 

Questo studio retrospettivo ha molteplici limiti. Lo studio ha carattere retrospettivo e il gruppo studiato è piccolo. I pazienti con PTLDS nel nostro studio presentavano eminenti disturbi sensoriali che interessavano gli arti, il che ha richiesto il rinvio a test e, pertanto, la popolazione studiata potrebbe non essere rappresentativa. Altri pregiudizi possono influenzare i risultati. Il flusso sanguigno cerebrale è stato valutato indirettamente utilizzando CBFv. Sebbene Doppler transcranico misura la velocità del flusso invece del flusso sanguigno, il CBFv è considerato un buon surrogato del CBF. Tuttavia, studi di perfusione cerebrale dedicati potrebbero essere utilizzati in futuro per valutare la perfusione cerebrale direttamente nel PTLDS. Inoltre, la valutazione dei marker infiammatori può chiarire il loro ruolo nella presunta infiammazione dei vasi cerebrali. Sebbene i disturbi cognitivi siano frequenti nella PTLDS, non abbiamo eseguito valutazioni cognitive formali nel nostro studio, pertanto il legame tra basso CBFv e deficit cognitivo dovrebbe essere esplorato in studi futuri.

 

 

Conclusioni

NPF, disautonomia correlata e CBFv anormale sembrano essere associati a PTLDS. La NPF può essere responsabile dei sintomi sensoriali nella PTLDS. Il CBFv ortostatico ridotto può essere associato a ipoperfusione cerebrale nel PTLDS e può portare a disfunzione cognitiva e nebbia cerebrale. L'insufficienza autonomica rilevata in PTLDS è da lieve a moderata. Queste osservazioni dovrebbero essere considerate generatrici di ipotesi e devono essere confermate da studi prospettici controllati.

 

fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6372188/

 

 

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